多巴胺D3和D4受体拮抗剂:(S)-(+)- n -(1-苄基-3-吡咯烷基)-5-氯-4-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲氧基苯甲酰胺(YM-43611)及相关化合物的合成及其构效关系
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大森J，前野K，日高K，中户K，松本M，多田S，服部H，坂本S，冢本S，臼田S，梅斯T
多巴胺D3和D4受体拮抗剂:(S)-(+)- n -(1-苄基-3-吡咯烷基)-5-氯-4-[(环丙基羰基)氨基]-2-甲氧基苯甲酰胺(YM-43611)及相关化合物的合成及其构效关系
中华医学化学杂志1996 7月5日;39(14):2764-72。
- PubMed ID
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8709107 (PubMed视图］
- 摘要
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在本研究中，我们合成了一系列(S)- n -(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物1、2a-d、5a-1和7及其对映异构体(R)-1和(R)-5c-e，并评价了它们与克隆的多巴胺D2、D3和D4受体的结合亲和力以及对阿普扑因诱导的小鼠攀爬行为的抑制活性。结果表明，D2, D3和D4受体对苯甲酰胺核上的4氨基(R1)取代基具有不同的体积耐受性(D4 > D3 > D2)，环丙基-，环丁基-和环戊基羰基可能具有足够的体积，相对于D3和D4受体的亲和力和选择性。结果还表明吡咯烷素-3-基上的n-取代基(R2)在表达对D2、D3和D4受体的亲和力和对各自亚型的选择性方面发挥了重要作用。其中化合物(S)-(+)- n -(1-苄基-3-吡咯烷二基)-5-氯-4-[(环丙基羰基++ +)氨基]-2-甲氧基苯甲酰胺(5c) (YM-43611)对D3和D4受体具有较高的亲和力(Ki值分别为21和2.1 nM)， D4选择性为D2受体的110倍，D3选择性为D2受体的10倍，对代表性神经递质受体的亲和力较弱或可忽略。化合物5c表现出较强的抗精神病活性，抑制阿扑吗啡诱导的小鼠攀爬行为(ED50值，0.32 mg/kg sc)。