(2S)-1-(芳基乙酰基)-2-(氨基甲基)哌啶衍生物:新型高选择性卡帕阿片类镇痛药。
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Vecchietti V, Giordani A, Giardina G, Colle R, Clarke GD
(2S)-1-(芳基乙酰基)-2-(氨基甲基)哌啶衍生物:新型高选择性卡帕阿片类镇痛药。
中华医学化学杂志1991,34(1):397-403。
- PubMed ID
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1846921 (PubMed视图］
- 摘要
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本文描述了一类新型的1-(芳基乙酰基)-2-(氨基甲基)哌啶衍生物的合成及其作为kappa阿片镇痛药的构效关系。通过计算研究和1H NMR确定了药效团的活性构象，其扭转角(N1C2C7N8)为60度。芳基乙酸部分取代的定量构效关系研究表明，在对位和/或元位上存在一个吸电子和亲脂性取代基是良好的镇痛活性和kappa亲和力所必需的。先导化合物(2S)-1-[(3,4-二氯苯基)乙酰基]-2-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶盐酸盐和(2S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酰基]-2-(吡咯烷-1-基乙基)哌啶盐酸盐是迄今为止发现的kappa选择性最强(分别为650:1和4100:1)和最强(Ki kappa分别为0.24和0.57 nM)的kappa配体。在小鼠甩尾抗创痛模型中，化合物14 (ED50 = 0.05 mg/kg sc)的效力是吗啡的25倍，是标准kappa配体U-50488的16倍。