GnRH拮抗剂:新一代的长表演类似物将p-ureido-phenylalanines职位5和6。

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江G, Stalewski J, Galyean R, Dykert J, Schteingart C, Broqua P, Aebi,《ML,出身低微的G,罗布森P, Akinsanya K,黑的R,河P, Trojnar J, Junien杰,我我们意识到

GnRH拮抗剂:新一代的长表演类似物将p-ureido-phenylalanines职位5和6。

J医学杂志。2001年2月1;44 (3):453 - 67。

PubMed ID

11462984 (在PubMed

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文摘

一系列的促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂一般公式Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph / 4 amf (P) -D4Aph / D4Amf (Q) -Leu-ILys-Pro-DAla-NH2合成,特点,筛选抑制促黄体激素释放的持续时间被阉割的雄性老鼠试验。选择类似物进行了测试在一个报告基因检测(IC50和章)和体外组胺释放试验。P和Q含有尿素/[氨基甲酰功能旨在增加潜在的内部和分子间的氢键结构稳定和肽/受体相互作用的机会,分别。这些替换与亲水性的增加导致类似物在水溶液和较小的倾向形成凝胶比azaline B [Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph (Atz) -D4Aph (Atz) -Leu-ILys-Pro-DAla-NH2 Atz = 3 ' -amino-1H-1 ', 2 ', 4 ' -triazol-5的词缀,5],在某些情况下,他们行动导致显著增加持续时间后皮下(南)管理。Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph (L-hydroorotyl) -D4Aph([氨基甲酰)-Leu-ILys-Pro-DAla-N H2(醋酸盐是FE200486)(31)和其他八个同系物(20岁,35岁,37岁,39岁,41岁的45-47)被确定时间的延长,表现出显著的行动比acyline [Ac-D2Nal-D4Cpa-D3Pal-Ser-4Aph (Ac) -D4Aph (Ac) -Leu-ILys-Pro-DAla-NH2](6)当管理在被阉割的雄性大鼠皮下注射一剂100年50 microg microL磷酸盐缓冲剂。保留时间之间没有相关性被发现在C18反相柱使用triethylammonium磷酸盐缓冲剂在pH值7.0(一个衡量亲水性)或在体外亲和力人类促报告基因检测(章)和持续时间的行动。FE200486被选为临床前研究,和它的一些属性进行比较的其他临床候选人。完整的老鼠,ganirelix、abarelix azaline B, FE200486抑制血浆睾酮,1,1,14日,57天,分别在2毫克/公斤南卡罗来纳州5%甘露醇(注入体积= 20 microL)。基于信息,31日,33岁,35岁和37比acyline显著缩短代理或azaline B通过静脉注射(100 microg /鼠)之后,我们猜测,长时间的行动相关的FE200486(例如)可能是因为独特的物理化学性质如溶解在水环境中,相对较低的倾向形成凝胶,在高浓度和扩散能力的方式类似于肽缓释剂型的描述。事实上,在老鼠南卡罗来纳州注射FE200486(2毫克/公斤),血浆的浓度FE200486仍高于5 ng / mL,直到41天,和时间后跌破3 ng / mL和血浆LH水平开始上升,直到完全康复在第84天FE200486水平徘徊在1 ng / mL。 Additionally, FE200486 was less potent at releasing histamine from isolated rat mast cells than any of the GnRH antagonists presently described in preclinical reports.

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Abarelix	促性腺激素释放激素受体	集成电路50 (nM)	3.5	N /一个	N /一个	细节
Abarelix	促性腺激素释放激素受体	Kd (nM)	0.794	N /一个	N /一个	细节
Cetrorelix	促性腺激素释放激素受体	集成电路50 (nM)	4.2	N /一个	N /一个	细节
Cetrorelix	促性腺激素释放激素受体	Kd (nM)	1.26	N /一个	N /一个	细节
Degarelix	促性腺激素释放激素受体	集成电路50 (nM)	3	N /一个	N /一个	细节
Degarelix	促性腺激素释放激素受体	Kd (nM)	1.58	N /一个	N /一个	细节