预测的Transporter-Mediated药物之间的相互作用势Dabrafenib及其主要代谢产物的循环。
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艾伦H,约翰逊M,劳伦斯SK,沃森C,陈L, Richards-Peterson勒
预测的Transporter-Mediated药物之间的相互作用势Dabrafenib及其主要代谢产物的循环。
药物金属底座Dispos。2017年6月,45 (6):646 - 656。doi: 10.1124 / dmd.116.073932。Epub 2017 3月20。
- PubMed ID
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28320730 (在PubMed]
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BRAF抑制剂dabrafenib最近被批准用于治疗某些BRAF V600 mutation-positive肿瘤,单独或联合治疗与增殖细胞外信号调节激酶1 (MEK1)和MEK2抑制剂,trametinib。本文介绍了dabrafenib transporter-mediated药物之间的相互作用(DDI)风险评估,目前药物开发的一个重要组成部分,监管提交,药品注册。Dabrafenib及其主要代谢物循环(羟基、羧基和desmethyl-dabrafenib)研究了抑制剂的临床相关的转运蛋白P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2 OAT1, OAT3。DDI指导风险评估决策标准BCRP的抑制,OATP1B1和OAT3略超过因此未成年DDI效应产生的抑制这些转运蛋白仍然是可能的。胆汁分泌的主要排泄途径dabrafenib-related材料(71.1%的口服接种剂量放射性标记的恢复在粪便),而尿排泄也观察到剂量(22.7%)。体外吸收dabrafenib人类肝细胞的代谢产物,但不是dabrafenib母体化合物,是介导的,至少在某种程度上,通过肝脏转运蛋白。转运蛋白负责吸收的药物活性羟基,desmethyl dabrafenib不能被识别,而carboxy-dabrafenib是几个OATPs的衬底。Dabrafenib,羟基,desmethyl-dabrafenib基质P-gp BCRP,而carboxy-dabrafenib不是。虽然小增加接触carboxy-dabrafenib OATPs抑制和增加接触desmethyl-dabrafenib P-gp抑制或者BCRP不能排除在外,这样的临床意义的增加可能是低。
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药物 转运体 类 生物 药理作用 行动 Dabrafenib 磷酸腺苷盒式sub-family 2 G的成员 蛋白质 人类 没有底物抑制剂细节 Dabrafenib 溶质载体家庭22个成员2 蛋白质 人类 没有抑制剂细节 Dabrafenib 溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1 a2 蛋白质 人类 没有底物细节 Dabrafenib 溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1 b1 蛋白质 人类 没有底物抑制剂细节 Dabrafenib 溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1 b3 蛋白质 人类 没有底物抑制剂细节 - 药物反应
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