人源化重组单克隆抗体以生产治疗性HER二聚体抑制剂帕妥珠单抗。
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Adams CW, Allison DE, Flagella K, Presta L, Clarke J, Dybdal N, McKeever K, Sliwkowski MX
人源化重组单克隆抗体以生产治疗性HER二聚体抑制剂帕妥珠单抗。
中华肿瘤免疫杂志，2006;6(6):717-27。doi: 10.1007 / s00262 - 005 - 0058 - x。Epub 2005年9月3日
- PubMed ID
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16151804 (PubMed视图］
- 摘要
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二聚化对于人表皮生长因子受体(HER1/EGFR, HER2/ErbB2, HER3/ErbB3和ErbB4)的活性至关重要，并介导导致癌细胞增殖、存活和治疗耐药性的细胞内信号事件。HER2是首选的二聚体伙伴。使用针对HER2的二聚结构域的单克隆抗体(MAb)抑制二聚体的形成可以阻断HER信号通路的激活。特异性结合HER2二聚结构域的小鼠MAb 2C4被克隆为嵌合抗体，使用计算机生成的模型进行人源化以指导框架替换，并将变体作为fab进行测试。在啮齿动物和食蟹猴中进行了药代动力学和毒理学评估。将MAb 2C4可变结构域克隆到含有人kappa和CH1结构域的载体中，可以构建鼠-人嵌合Fab。嵌合克隆的DNA测序允许鉴定CDR残基。变体F-10的全长IgG1与嵌合IgG1的结合相当，并被指定为帕妥珠单抗(rhuMAb 2C4;Omnitarg)。帕妥珠单抗药代动力学最好的描述是一个双室模型，分布期<1天，终末半衰期约为10天，分布体积约为40 mL/kg，接近血清容量。 With the exception of diarrhea, pertuzumab was generally well tolerated in cynomolgus monkeys. Pertuzumab, a recombinant humanized IgG1 MAb, is the first of a new class of agents known as HER dimerization inhibitors. Inhibition of HER dimerization may be an effective anticancer strategy in tumors with either normal or elevated expression of HER2.
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