细胞色素P450变异对哌替啶n -去甲基化对神经毒性代谢物正哌替啶的影响。

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默里JL，默瑟SL，杰克逊KD

细胞色素P450变异对哌替啶n -去甲基化对神经毒性代谢物正哌替啶的影响。

异种生物，2019年3月22:1-14。doi: 10.1080 / 00498254.2019.1599465。

PubMed ID

30902024 (PubMed视图

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摘要

1.哌替啶是一种阿片类镇痛药，经过n -去甲基化形成神经毒性代谢物正哌替啶。既往研究表明，哌替啶n -去甲基化是由细胞色素P450 2B6 (CYP2B6)、CYP3A4和CYP2C19催化的。2.本研究的目的是检测P450对哌替啶n -去甲基化的相对贡献，并评估CYP2C19多态性对正哌替啶生成的影响。实验采用重组P450酶、选择性化学抑制剂、酶动力学分析以及与个体cyp2c19基因型人肝微粒体的相关性分析。3.重组CYP2B6和CYP2C19对哌嗪n -甲基化的催化效率(kcat/Km)相似，但CYP3A4明显低于前者。4.在CYP2C19基因型的人肝微粒体中，正甲哌啶的形成与CYP2C19活性显著相关(s -甲苯妥英4 -羟基化)。 5. CYP2C19 inhibitor (+)-N-3-benzylnirvanol and CYP3A inhibitor ketoconazole significantly reduced microsomal normeperidine generation by an individual donor with high CYP2C19 activity, whereas donors with lower CYP2C19 activity were sensitive to inhibition by ketoconazole but not benzylnirvanol. 6. These findings demonstrate that the relative CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C19 involvement in meperidine N-demethylation depends on the enzyme activities in individual human liver microsomal samples. CYP2C19 is likely an important contributor to normeperidine generation in individuals with high CYP2C19 activity, but additional factors influence inter-individual metabolite accumulation.

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药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
哌替啶	细胞色素P450 2C19	蛋白质	人类	未知的	底物	细节