研究进一步研究人类肝微粒体的抑制CYP2C8 acyl-beta-glucuronide的二甲苯氧庚酸。

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詹金斯SM, Zvyaga T,约翰逊SR,赫尔利J,瓦格纳,Burrell R,特里W,民事法庭我,菲利普•T罗德里格斯广告

研究进一步研究人类肝微粒体的抑制CYP2C8 acyl-beta-glucuronide的二甲苯氧庚酸。

药物金属底座Dispos。2011年12月,39 (12):2421 - 30。doi: 10.1124 / dmd.111.041947。Epub 2011年9月12日。

PubMed ID

21911547 (在PubMed

]

文摘

在以前的研究中,二甲苯氧庚酸acyl-beta-glucuronide,但不是二甲苯氧庚酸,被发现是一个系统,即细胞色素P450 2 c8的抑制剂。为了更好地理解这是否对二甲苯氧庚酸抑制特定acyl-beta-glucuronide还是其他葡糖苷酸配合是潜在的抑制这种酶的底物,我们评估一些药物(如葡糖苷酸酰基)的直接的和metabolism-dependent抑制剂CYP2C8在人类肝脏微粒体。11个化合物进行了评估作为酰基葡糖苷酸配合,只有二甲苯氧庚酸acyl-beta-glucuronide展示系统,抑制,表明CYP2C8系统抑制非常特定于特定葡糖苷酸配合。二甲苯氧庚酸结构类似物的合成及其葡糖苷酸配合准备进一步研究抑制的机制。当去除二甲苯氧庚酸基的芳甲基取代trifluoromethyls,由此产生的葡糖苷酸共轭的弱抑制剂CYP2C8和抑制机理被废除。然而,葡糖苷酸配合的单甲二甲苯氧庚酸类似物系统抑制剂CYP2C8,虽然不像二甲苯氧庚酸的acyl-beta-glucuronide本身。ortho-monomethyl模拟是一个更强有力的抑制剂meta-monomethyl模拟,表明CYP2C8有利于氧化邻位和潜在的抑制。二甲苯氧庚酸的分子建模acyl-beta-glucuronide CYP2C8的活性部位是一致的ortho-methyl位置被青睐的血红素共价连接。此外,氢键四残留物(Ser100, Ser103、Gln214 Asn217)有牵连。

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