证实细胞色素P450 2C8 (CYP2C8)在体外(S)-(+)-和(R)-(-)-布洛芬羟基化中起次要作用。

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常玉生，李伟，Traeger SC，王b，崔东，张海，文B, Rodrigues AD

证实细胞色素P450 2C8 (CYP2C8)在体外(S)-(+)-和(R)-(-)-布洛芬羟基化中起次要作用。

2008年12月;36(12):2513-22。doi: 10.1124 / dmd.108.022970。Epub 2008 9月11日。

PubMed ID

18787056 (PubMed视图

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摘要

不同的研究小组试图确定CYP2C8基因型(和CYP2C8抑制)对布洛芬(IBU)对映体药代动力学(PK)的影响。然而，细胞色素P450 2C8 (CYP2C8)在人肝微粒体(HLMs)中的作用尚未见报道。因此，采用细胞色素P450 2C9 (CYP2C9)和CYP2C8选择性抑制剂进行体外细胞色素P450 (P450)反应表型分析。在HLMs存在时，磺胺苯唑(CYP2C9抑制剂)和抗CYP2C9单克隆抗体(mAbs)抑制(73-100%)IBU对映体(1和20微米)的2-和3-羟基化。在较高的IBU浓度(500 microM)下，相同的抑制剂对(S)-(+)-IBU(32-52%)和(R)-(-)-IBU(30-64%)的2-羟基化抑制能力较弱，而对(S)-(+)-IBU和(R)-(-)-IBU的3-羟基化抑制能力分别为66 - 83和70 - 89%。相比之下，孟鲁司特(CYP2C8抑制剂，<或=35%)和抗CYP2C8单抗(<或=24%)在所有浓度的IBU下的抑制作用较小。当(S)-(+)- ibu和(R)-(-)- ibu (1 microM)与一组重组人P450s孵育时，只有CYP2C9形成了可观数量的羟基代谢物。在较高的IBU对映体浓度(500微米)下，额外的P450s催化2-羟基化(CYP3A4、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP2B6)和3-羟基化(CYP2C19)。当考虑P450反应表型和其他清除途径(例如，直接葡萄糖醛酸化和手性反转)时，可以得出结论，CYP2C8在(R)-(-)- ibu(<10%)和(S)-(+)- ibu(约13%)清除中起次要作用。由此类推，人们不会期望CYP2C8抑制(和基因型)会极大地影响对映体的药代动力学特征。 On the other hand, CYP2C9 inhibition and genotype are expected to have an impact on the PK of (S)-(+)-IBU.

引用本文的药物库数据

药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
Dexibuprofen	细胞色素P450 2C19	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
Dexibuprofen	细胞色素P450 2C8	蛋白质	人类	没有	底物	细节
布洛芬	细胞色素P450 2C8	蛋白质	人类	未知的	底物	细节