同源建模的应用程序来生成CYP1A1突变体与增强的激活癌症化疗药物前体达卡巴嗪。

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公元前刘易斯,Mackenzieπ,矿工乔

同源建模的应用程序来生成CYP1A1突变体与增强的激活癌症化疗药物前体达卡巴嗪。

摩尔杂志。2011年11月,80 (5):879 - 88。doi: 10.1124 / mol.111.072124。Epub 2011年8月4。

PubMed ID

21816953 (在PubMed

]

文摘

的化疗药物前体达卡巴嗪(DTIC)有限的人类恶性肿瘤疗效和展品出现的众多不利影响从系统性暴露在细胞毒性代谢物。激活DTIC CYP1A1和CYP1A2催化去。然而,这些酶的结构特点,赋予DTIC去没有特点。CYP1A1的同源性进行验证模型来阐明结构活性关系和与改变DTIC工程师CYP1A1酶激活。在网上对接证明DTIC定位检查Ser122, Phe123, Asp313, Ala317, Ile386, Tyr259,人类CYP1A1 Leu496。5.6代谢的网站定位血红素铁的倾斜角度为105.3度。绑定的活性部位是稳定H-bonding Tyr259与N(2)咪唑环的位置。27 CYP1A1突变体生成和表达的大肠杆菌在收益率从9到225 pmol P450 /毫克。DTIC E161K去,E256K, I458V突变体表现出Michaelis-Menten动力学,减少在K (m)(183 - 249年的妈妈),催化效率增加了一倍(p < 0.05)相对于野生型CYP1A1 (K (m), 408 + / - 43妈妈;V (max), 28 + / - 4 pmol。 min(-1) . pmol of P450(-1)). The generation of enzymes with catalytically enhanced DTIC activation highlights the potential use of mutant CYP1A1 proteins in P450-based gene-directed enzyme prodrug therapy for the treatment of metastatic malignant melanoma.

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药物酶

药物	酶	类	生物	药理作用	行动
达卡巴嗪	细胞色素P450 1 a1	蛋白质	人类	未知的	底物	细节