致癌RET突变体的抑制作用。

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carlo omagno F, Anaganti S, Guida T, Salvatore G, Troncone G, Wilhelm SM, Santoro M

致癌RET突变体的抑制作用。

中华肿瘤学杂志2006年3月1日;30(5):326- 326。

PubMed ID

16507829 (PubMed视图

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摘要

背景:甲状腺髓样癌和乳头状癌通常与RET酪氨酸激酶的致癌活化有关。我们评估了联芳基尿素BAY 43-9006是否能抑制其他几种酪氨酸激酶，阻断RET激酶功能和致癌活性。方法:我们通过免疫复合物激酶测定和磷酸化特异性抗体免疫印迹法，在体外检测BAY 43-9006对致癌RET的活性，以及在致癌RET转染的NIH3T3成纤维细胞中检测细胞RET信号的活性。使用生长曲线和流式细胞术测定BAY 43-9006对人TPC1和TT甲状腺癌细胞增殖的影响，这些细胞含有自发致癌RET等位基因，以及对由致癌RET突变体转化的RAT1成纤维细胞的影响，包括对其他化疗药物耐药的突变体。在口服BAY 43-9006或用载体治疗的无胸腺小鼠中，测量TT细胞来源的异种移植瘤的生长。所有统计检验均为双侧检验。结果:BAY 43-9006在NIH3T3细胞中抑制致癌RET激酶活性的半最大抑制浓度(ic50)为50 nM或更低。它还抑制了由致癌RET转化的NIH3T3和RAT1成纤维细胞的生长，以及含有自发致癌RET等位基因的甲状腺癌细胞的生长。此外，BAY 43-9006抑制了携带RET V804L (IC50 = 110 nM, 95%可信区间[CI] = 88 ~ 133 nM)或RET V804M (IC50 = 147 nM, 95% CI = 123 nM ~ 170 nM)的细胞的生长，这两种突变体都对苯胺喹唑啉类和吡唑嘧啶类药物耐药。口服BAY 43-9006 (60 mg/kg/天)治疗3周后，TT细胞异种移植体积(n = 7)从72.5 mm3减少到44 mm3(差异= 28.5 mm3, 95% CI = 7 mm3至50 mm3)，而在载体治疗小鼠(n = 7)中，平均肿瘤体积增加到408 mm3(差异= 320 mm3, 95% CI = 180 mm3至460 mm3; untreated versus treated, P =.02). This inhibition paralleled a decrease in RET phosphorylation. CONCLUSIONS: BAY 43-9006 is a powerful inhibitor of the RET kinase. Its potential as a therapeutic tool for RET-positive thyroid tumors, including those expressing V804 mutations merits study.

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
索拉非尼	成纤维细胞生长因子受体1	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节
索拉非尼	原癌基因酪氨酸蛋白激酶受体Ret	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节
索拉非尼	血管内皮生长因子受体1	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节