多药耐药蛋白(MRP) 3和MRP1对甲氨蝶呤(MTX)和叶酸的转运:聚谷氨酰胺化对MTX转运的影响

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曾辉，陈志生，Belinsky MG, Rea PA, Kruh GD

多药耐药蛋白(MRP) 3和MRP1对甲氨蝶呤(MTX)和叶酸的转运:聚谷氨酰胺化对MTX转运的影响

癌症杂志2001年10月1日;61(19):7225-32。

PubMed ID

11585759 (在PubMed

］

摘要

我们最近确定了人类多药耐药蛋白(MRP) 3，它赋予了对某些天然产物制剂和甲氨蝶呤(MTX)的耐药性，在MTX和单阴离子胆汁成分胆酸糖以及几种谷胱甘肽和葡萄糖醛酸盐结合物的mgatp激活转运中具有能力。在这些功能中，MRP3对MTX的抵抗和介导转运的功能尤其令人感兴趣，因为它提高了这种泵是上述抗代谢物细胞外排系统的一个组成部分的可能性。然而，如果是这种情况，细胞甲氨蝶呤外流的一个关键特性必须解决的是它调节甲氨蝶呤输出的能力，而不是它的细胞内聚谷氨酰胺衍生物的输出能力。在这里，我们通过确定该转运体对甲氨蝶呤、甲氨蝶呤聚谷氨酸和生理叶酸的选择性来检查MRP3在这些和相关过程中的作用。在此过程中，我们发现MRP3不仅对甲氨蝶呤的转运有活性，而且对生理叶酸叶酸(FA)和N(5)-甲酰四氢叶酸(叶酸)的转运也有活性，而且甲氨蝶呤的聚谷氨酰胺化可以消除转运。FA和叶酸都具有高容量(V(max(FA))， 1.71 +/- 0.05 nmol/mg/min;V (max(甲酰四氢叶酸)),3.63 + / - 1.20 nmol /毫克/分钟),低亲和力(K (m (FA)), 1.96 + / - 0.13毫米;K(m(leucovorin))， 1.74 +/- 0.65 mM)通过MRP3转运。在甲氨蝶呤中加入单一谷氨酰胺残渣足以减少95%的转运。我们还表明，聚谷氨酰胺化同样影响MRP1转运MTX的能力，生理叶酸也受MRP1刺激的mgatp转运的影响。 On the basis of the capacity to transport MTX but not MTX-Glu(2), it is concluded that MRP3 and MRP1 represent components of the previously described cellular efflux system for MTX. The capacity of MRP3 to transport folates indicates that it may reduce intracellular levels of these compounds and thereby indirectly influence antifolate cytotoxicity, and it also implies that this pump may play a role in the response to chemotherapeutic regimens in which leucovorin is a component.

引用本文的药库数据

药物转运蛋白

药物	转运体	种类	生物	药理作用	行动
阿霉素	管状多特异性有机阴离子转运蛋白2	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节
依托泊苷	管状多特异性有机阴离子转运蛋白2	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
叶酸	管状多特异性有机阴离子转运蛋白2	蛋白质	人类	未知的	底物	细节
甲氨蝶呤	管状多特异性有机阴离子转运蛋白2	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
甲氨蝶呤	多药耐药相关蛋白1	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
丙磺舒	管状多特异性有机阴离子转运蛋白2	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节
牛磺胆酸	管状多特异性有机阴离子转运蛋白2	蛋白质	人类	未知的	底物 抑制剂	细节
维拉帕米	管状多特异性有机阴离子转运蛋白2	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节
长春新碱	管状多特异性有机阴离子转运蛋白2	蛋白质	人类	未知的	抑制剂	细节