新型抗癌药物卡培他滨的发现与开发。
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石冢H，岛马N，堀井I
新型抗癌药物卡培他滨的发现与开发。
《中国日报》1999年12月27日(12):881-97。
- PubMed ID
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10630095 (PubMed视图］
- 摘要
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卡培他滨(N4-pentyloxycarbonyl-5'- deoxyy -5-fluorocytidine)是一种新型口服氟嘧啶氨基甲酸酯，被设计成由位于肝脏和肿瘤中的三种酶依次转化为5-氟尿嘧啶(5-FU)。包括卡培他滨在内的n4 -烷氧羰基-5'-脱氧-5-氟胞苷衍生物完整地通过肠道，并通过这三种酶的级联反应依次转化为5-FU。第一步是由位于肝脏的羧酯酶转化为5'-脱氧-5-氟胞嘧啶(5'-DFCR)，然后由肝脏和各种实体肿瘤中高表达的胞苷脱氨酶转化为5'-脱氧-5-氟ouridine (5'-DFUR)，最后由优先位于肿瘤组织的胸苷磷酸化酶(dThdPase)转化为5- fu。在大量的衍生物中，选择卡培他滨是基于其对肝脏羧酸酯酶的敏感性，在猴子中的口服生物利用度和在人类癌症异种移植中的有效性。口服卡培他滨在肿瘤内产生的5-FU浓度明显高于血浆或正常组织(肌肉)。肿瘤5-FU水平也远高于腹腔注射等毒剂量的5-FU。这种肿瘤选择性给药5-FU确保了比其他氟嘧啶更大的疗效和更有利的安全性。在研究的24个人类癌症移植模型中，卡培他滨在更大剂量范围内比5- fu、UFT或其中间代谢物5'-DFUR更有效，具有更广泛的抗肿瘤活性谱。异种移植对卡培他滨的敏感性与肿瘤dthpase水平相关。此外，在卡培他滨难治的异种移植模型中，肿瘤中dthpase将5'-DFUR转化为5- fu的能力不足。 In addition, the efficacy of capecitabine was enhanced by dThdPase up-regulators, such as by taxanes and cyclophosphamide and by X-ray irradiation. The efficacy of capecitabine may, therefore, be optimized by selecting the most appropriate patient population based on dThdPase status and/or by combining it with dThdPase up-regulators. Capecitabine has additional characteristics not found with 5-FU, such as potent antimetastatic and anticachectic actions in mouse tumor models. With these profiles, capecitabine may have substantial potential in cancer treatment.