Sorafenib在肝癌模型PLC/PRF/5中阻断RAF/MEK/ERK通路，抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡。

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刘林，曹颖，陈c，张x, McNabola, Wilkie D, Wilhelm S, Lynch M, Carter C

Sorafenib在肝癌模型PLC/PRF/5中阻断RAF/MEK/ERK通路，抑制肿瘤血管生成，诱导肿瘤细胞凋亡。

癌症决议2006年12月15日;66(24):11851-8。

PubMed ID

17178882 (PubMed视图

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摘要

血管生成和通过RAF/丝裂原激活蛋白/细胞外信号调节激酶(ERK)激酶(MEK)/ERK级联的信号通路在肝细胞癌(HCC)的发展中发挥重要作用。Sorafenib (BAY 43-9006, Nexavar)是一种多激酶抑制剂，对Raf激酶和几种受体酪氨酸激酶具有活性，包括血管内皮生长因子受体2 (VEGFR2)，血小板衍生生长因子受体(PDGFR)， FLT3, Ret和c-Kit。在本研究中，我们研究了索拉非尼对PLC/PRF/5和HepG2 HCC细胞的体外作用，以及对重度联合免疫缺陷小鼠的PLC/PRF/5人肝癌异种移植瘤的体内抗肿瘤疗效和作用机制。Sorafenib抑制了MEK和ERK的磷酸化，并下调了这两种细胞系的cyclin D1水平。Sorafenib还降低了eIF4E的磷酸化水平，并以不依赖于MEK/ erk的方式下调了抗凋亡蛋白Mcl-1。与对MEK/ erk依赖和MEK/ erk不依赖信号通路的作用一致，sorafenib抑制了两种HCC细胞系的增殖并诱导凋亡。在PLC/PRF/5异种移植模型中，10 mg/kg剂量索拉非尼对肿瘤生长的抑制作用为49%。当剂量为30 mg/kg时，索拉非尼完全抑制肿瘤生长。100 mg/kg的剂量使50%的小鼠产生部分肿瘤消退。在作用机制研究中，索拉非尼抑制了ERK和eIF4E的磷酸化，减少了微血管面积(通过CD34免疫组化评估)，并诱导了PLC/PRF/5肿瘤异种移植物的肿瘤细胞凋亡(通过末端脱氧核苷酸转移酶介导的划伤末端标记评估)。 These results suggest that the antitumor activity of sorafenib in HCC models may be attributed to inhibition of tumor angiogenesis (VEGFR and PDGFR) and direct effects on tumor cell proliferation/survival (Raf kinase signaling-dependent and signaling-independent mechanisms).

引用本文的药物库数据

药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
索拉非尼	肥大/干细胞生长因子受体试剂盒	蛋白质	人类	是的	拮抗剂	细节