口服多激酶抑制剂索拉非尼治疗癌症的临床前和临床研究。

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Strumberg D

口服多激酶抑制剂索拉非尼治疗癌症的临床前和临床研究。

今日毒品(Barc)。2005年12月,41(12):773 - 84。

PubMed ID

16474853 (PubMed视图

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摘要

肿瘤的生存、生长和转移依赖于有效的肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成，同时靶向这两个过程可能被证明与治疗相关。RAS/RAF信号通路是肿瘤细胞增殖和血管生成的重要介质，在人类肿瘤中，由于存在活化的RAS或突变的B-Raf，或生长因子受体的升高，RAS/RAF信号通路经常被异常激活。索拉非尼在化学上属于双芳基脲类药物，基于对Raf-1的有效抑制及其有利的激酶选择性，被选中进行进一步的药理学表征。进一步的表征表明，索拉非尼在体外抑制野生型和V599E突变型B-Raf活性。此外，索拉非尼对参与新生血管和肿瘤进展的几种受体酪氨酸激酶具有显著活性，包括血管内皮生长因子(VEGFR)-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子(PDGFR)- β Flt-3和c-KIT。临床前，索拉非尼在结肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌异种移植模型中显示出广谱抗肿瘤活性。使用口服索拉非尼作为单一药物的总共四项I期研究已经完成，该化合物显示出良好的安全性，轻度至中度腹泻是最常见的治疗相关不良事件。最大耐受剂量为每日400毫克连续用药。迄今为止报道的单药II期试验显示索拉非尼对肝细胞癌、肉瘤和肾细胞癌(RCC)患者具有抗肿瘤活性。基于RCC患者的II期结果，进行了一项安慰剂对照的III期研究，该研究随机共905例患者，其中大多数患者之前接受过治疗。 The partial response rate was 2% for sorafenib and 0% for placebo. Stable disease was observed in 78% and 55% of patients on sorafenib and placebo, respectively. Sorafenib significantly prolonged median progression-free survival (24 weeks) compared with placebo (12 weeks) in all subsets of patients evaluated. Approval of sorafenib by the U.S. Food and Drug Administration for this indication is pending. A first-line phase III study in RCC as well as phase III studies in hepatocellular carcinoma and metastatic melanoma have been initiated.

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药物靶点

药物	目标	种类	生物	药理作用	行动
索拉非尼	血管内皮生长因子受体3	蛋白质	人类	是的	抑制剂	细节