Tapinarof

识别

总结

Tapinarof是一种用于治疗成人银屑病的芳香烃受体调节剂(TAMA)。

品牌名称

Vtama

通用名称

Tapinarof

药物库登录号

DB06083

背景

Tapinarof是一种新颖的、同类中的小分子AhR激动剂，用于治疗成人银屑病。它可以作为外用面霜，每天涂抹在患处一次。^11，7Tapiranof最初被发现是一种代谢产物(3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯)Photorhabdus luminescens是一种革兰氏阴性杆菌，与大肠杆菌共生Heterorhabditis线虫。⁷1959年，有人注意到Heterorhabditis大量的3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯死亡后不会腐烂，这表明其具有潜在的抗炎活性。⁷

Tapinarof于2022年获得了FDA的初步批准。¹¹

类型

小分子

组

批准,临床实验

结构

3 d

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摩尔 自卫队 3 d-sdf PDB 微笑 InChI

类似的结构

Tapinarof结构(DB06083)

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重量

平均:254.329
单一同位素的:254.13067982

化学公式

C₁₇H₁₈O₂

同义词

• 3, 5-Dihydroxy-4-isopropyl-trans-stilbene
• Benvitimod
• Tapinarof

外部id

• gsk - 2894512
• GSK2894512
• WBI 1001
• wbi - 1001

药理学

指示

Tapinarof适用于成人斑块型银屑病的局部治疗。¹¹

降低药物开发失败率

构建、训练和验证机器学习模型
基于证据和结构化的数据集。

看看

使用结构化数据集构建、训练和验证预测机器学习模型。

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相关条件

• 寻常型银屑病(斑块型银屑病)

禁忌症和黑箱警告

避免危及生命的药物不良事件

提高临床决策支持的信息禁忌症和黑箱警告，人口限制，有害的风险，等等。

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避免危及生命的药物不良事件，提高临床决策支持。

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药效学

tapinarof的药效学尚不清楚。¹¹

作用机制

Tapinarof是一种治疗性芳香烃受体调节剂(TAMA)，可结合并激活芳香烃受体(AhR)。AhR是一种配体依赖的转录因子，调节多种细胞类型的基因表达，包括巨噬细胞、t细胞、抗原提呈细胞、成纤维细胞和角质形成细胞。⁷AhR与配体结合后，与AhR核转位器(ARNT)异二聚，形成对DNA结合具有高亲和力的复合物。^7，4然后，ahr配体/ARNT复合物可以结合到特定的DNA识别位点，转录ahr响应基因。^7，4此外，AhR还通过其他转录因子发挥作用，如核因子κB和核因子红系2相关因子2 (Nrf2)，这是AhR诱导转录的下游产物，具有抗氧化特性。^8，7

AhR调节异常是银屑病的特征之一，因为银屑病患者的AhR血清浓度高于健康人。⁶体外治疗AhR配体也会导致与牛皮癣发病机制有关的基因表达谱。^6，4例如，AhR激活导致Th17和Th22的扩增和分化，这两种主要的T细胞负责释放炎症细胞因子IL-17和IL-22。^9，6，4．此外，AhR激活还招募持久的皮肤常驻记忆T细胞，从而导致银屑病的慢性。¹⁰然而，tapinarof与AhR的特异性结合调节了一组独特的基因，这组基因在银屑病中调控异常，与其他AhR配体不同。^4，7此外，tapinarof还诱导屏障蛋白的表达，如聚丝蛋白，角质蛋白，和involucrin，以恢复皮肤屏障和表皮功能，减少氧化应激。^7，6，10目前尚不清楚为什么AhR配体如tapinarof可以在一种情况下减少银屑病炎症，但在另一种情况下上调炎症基因。⁴

tapinarof作为AhR激动剂的抗炎作用可能是由于Nrf2。⁴虽然Nrf2是已知的AhR下游效应子，但并非所有AhR激动剂都能激活这一途径。例如，AhR激动剂2,3,7,8-四氯二苯并-对二恶英在AhR激活后不表现出任何抗氧化活性。⁵因此，我们推测tapinarof的AhR/Nrf2双重作用对tapinarof治疗银屑病的效果至关重要。⁶

目标	行动	生物
一个芳基烃受体	受体激动剂	人类

吸收

重复局部应用未观察到积聚。在68%的药代动力学样品中，tapinarof的血浆浓度低于测定的定量限(BQL)(定量下限为50 pg/mL)。在第1天，21名中度至重度斑块型银屑病患者平均体表面积受累27.2%(21 - 46%)，平均每日给药5.23 g后，Cmax和AUC0-last的平均±SD值分别为0.90±1.4 ng/mL和4.1±6.3 ng.h/mL。第29天，平均±SD Cmax和AUC0-last分别为0.12±0.15 ng/mL和0.61±0.65 ng.h/mL。¹¹

配送量

tapinarof的Vss估计为1270 ~ 1500 mL/kg。^3.

蛋白结合

在体外，人血浆蛋白与tapinarof的结合约为99%。¹¹

新陈代谢

Tapinarof在体外通过多种途径代谢，包括氧化、葡萄糖醛酸化和硫酸化。¹¹CYP1A2和CYP3A4似乎是参与tapinarof肝脏代谢的主要酶，而CYP2C9, CYP2C19和CYP2D6起次要作用。^3.

淘汰路线

不可用

半衰期

由于消除相资料不足，无法确定tapinarof的终末半衰期。^3.

间隙

不可用

的不利影响

改进决策支持和研究结果必威国际app

有结构化的不良反应数据，包括:黑箱警告，不良反应，警告和预防措施，以及发病率。

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毒性

在小鼠中进行了长期致癌性研究(每日外用剂量为0.5、1.5和3%他皮纳乳膏)，在大鼠中进行了长期致癌性研究(皮下给药剂量为0.1、0.3和1mg /kg/天他皮纳乳膏)。在小鼠每日给予剂量高达3% tapinarof乳膏98(雌性)至102(雄性)周后，未发现药物相关肿瘤(根据AUC比较，MRHD为44倍)。雌性大鼠经83周每日皮下注射1 mg/kg/天剂量(根据AUC比较，是MRHD的9倍)后，未发现药物相关肿瘤。¹¹

Tapinarof在一项Ames试验、一项体外哺乳动物染色体畸变试验、一项体外小鼠淋巴瘤试验和两项小鼠和大鼠体内微核试验中均未发现致突变性或致裂性证据。¹¹

皮下剂量达30 mg/kg/d时，Tapinarof不影响女性生育能力(根据AUC比较，MRHD为268倍)。¹¹

通路

不可用

药物基因组学效应/ adrBrowse all" title="" id="snp-actions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

不可用

的相互作用

药物的相互作用Learn More" title="" id="structured-interactions-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

在没有医疗保健提供者的帮助下，不应解释此信息。如果您认为自己正在经历互动，请立即与医疗保健提供者联系。没有交互作用并不一定意味着不存在交互作用。

不可用

食物相互作用

没有发现相互作用。

产品

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品牌处方产品

的名字	剂量	强度	路线	贴标机	市场开始	营销结束	地区	图像
Vtama	奶油	10毫克/ 1000毫克	局部	Dermavant科学公司	2022-05-26	不适用

类别

药物类别

• 苯衍生物
• 苯亚甲基化合物
• 细胞色素P-450 CYP1A2底物
• 细胞色素P-450 CYP2C19底物
• 细胞色素P-450 CYP2C9底物
• 细胞色素P-450 CYP2D6底物
• 细胞色素P-450 CYP3A底物
• 细胞色素P-450 CYP3A4底物
• 细胞色素P-450底物
• 酚类

化学分类所提供的Classyfire

描述

这种化合物属于被称为二苯乙烯的有机化合物。它们是含有1,2-二苯乙烯基团的有机化合物。二苯乙烯(C6-C2-C6)是从常见的苯丙烯(C6-C3)骨架构建块中衍生出来的。在苯环上引入一个或多个羟基可生成二苯乙烯类化合物。

王国

有机化合物

超类

苯丙类和聚酮类

类

对称二苯代乙烯

子课

不可用

直接父

对称二苯代乙烯

选择父母

单环monoterpenoids/芳香monoterpenoids/丙苯/异丙基苯/苯乙烯/间苯二酚/1-hydroxy-4-unsubstituted苯环型的/1-hydroxy-2-unsubstituted苯环型的/Organooxygen化合物/碳氢化合物的衍生品

基

1-hydroxy-2-unsubstituted苯环型的/1-hydroxy-4-unsubstituted苯环型的/芳香族同单环化合物/芳香monoterpenoid/苯环型的/异丙基苯/碳氢化合物的衍生物/单环苯部分/单环monoterpenoid/Monoterpenoid

分子框架

芳香族同单环化合物

外部描述符

不可用

受影响的生物

不可用

化学标识符

UNII

84年hw7d0v04

化学文摘号

79338-84-4

InChI关键

ZISJNXNHJRQYJO-CMDGGOBGSA-N

InChI

InChI = 1 s / C17H18O2 c1-12 (2) 17-15 (18) 10 - 14 (16 (17) 19) 9-8-13-6-4-3-5-7-13 / h3-12 18-19H 1-2H3 / b9-8 +

国际命名

5 - [(E) 2-phenylethenyl] 2 - (propan-2-yl) benzene-1 3-diol

微笑

CC (C) C1 = C (O) C = C (\ C = C \ C2 = CC = CC = C2) C = C1O

参考文献

一般引用

1. Joyce SA, Brachmann AO, Glazer I, Lango L, Schwar G, Clarke DJ, Bode HB:多能二苯乙烯的细菌生物合成。化学与工程学报。2008;47(10):1942-5。doi: 10.1002 / anie.200705148。［文章］
2. 胡凯，韦建明:光硬菌感染的Galleria mellonella幼虫中抗生素生产与细菌生长和线虫发育的关系。微生物学杂志2000年8月15日;189(2):219-23。［文章］
3. Bissonnette R, Vasist LS, Bullman JN, Collingwood T, Chen G, maada - chubachi T:局部AhR激动剂Tapinarof的全身药代动力学、安全性和初步疗效:一期研究结果。临床药物开发。2018 Jun;7(5):524-531。doi: 10.1002 / cpdd.439。Epub 2018 2月1日。［文章］
4. 傅文，桥本贺也A, Tsuji G:特应性皮炎和银屑病中芳香烃受体的研究。国际分子生物学杂志2019 10月31日;20(21)。pii: ijms20215424。doi: 10.3390 / ijms20215424。［文章］
5. Kennedy LH, Sutter CH, Leon Carrion S, Tran QT, Bodreddigari S, Kensicki E, Mohney RP, Sutter TR: 2,3,7,8-四氯二苯并-对二恶英介导的活性氧的产生是加速人类角质形成细胞分化的作用机制中的重要步骤。中国生物医学工程学报，2013年3月;132(1):235-49。doi: 10.1093 / toxsci / kfs325。Epub 2012 11月14日。［文章］
6. Smith SH, Jayawickreme C, Rickard DJ, Nicodeme E, Bui T, Simmons C, Coquery CM, Neil J, Pryor WM, Mayhew D, Rajpal DK, Creech K, Furst S, Lee J, Wu D, Rastinejad F, Willson TM, Viviani F, Morris DC, Moore JT, Cote-Sierra J: Tapinarof是一种天然AhR激动剂，可解决小鼠和人类皮肤炎症。中国皮肤病杂志。2017年10月;137(10):2110-2119。doi: 10.1016 / j.jid.2017.05.004。Epub 2017 6月6日。［文章］
7. Bissonnette R, Stein Gold L, Rubenstein DS, Tallman AM, Armstrong A: Tapinarof治疗银屑病:一种新型芳香烃受体调节剂的独特作用机制综述。中华皮肤医学杂志。2021年4月;84(4):1059-1067。doi: 10.1016 / j.jaad.2020.10.085。Epub 2020年11月3日［文章］
8. Nakahara T, Mitoma C, Hashimoto-Hachiya A, Takahara M, Tsuji G, Uchi H, Yan X, Hachisuka J, Chiba T, Esaki H, Kido-Nakahara M, Furue M:抗氧化剂Opuntia ficus-indica提取物激活AHR-NRF2信号通路并上调人角质形成细胞中聚丝蛋白和Loricrin的表达。中国医药食品杂志。2015 Oct;18(10):1143-9。doi: 10.1089 / jmf.2014.3396。Epub 2015 5月18日。［文章］
9. 陈志强，陈志强，陈志强，陈志强，等。IL-17与Th17细胞的相关性研究。中华免疫杂志2009;27:48 -517。doi: 10.1146 / annurev.immunol.021908.132710。［文章］
10. 黄志刚，黄志刚，黄志刚。AHR配体在皮肤稳态和炎症中的作用。cell . 2021年11月15日;10(11)。pii: cells10113176。doi: 10.3390 / cells10113176。［文章］
11. FDA批准药品:VTAMA (tapinarof)乳膏，外用[链接］

外部链接

ChemSpider

4943924

RxNav

2602286

ChEMBL

CHEMBL259571

锌

ZINC000005761533

维基百科

3, 5-Dihydroxy-4-isopropyl-trans-stilbene

临床试验

临床试验Learn More" title="" id="clinical-trials-info" class="drug-info-popup" href="javascript:void(0);">

阶段	状态	目的	条件	数
4	招聘	治疗	银屑病(PsO)	1
3.	完成	治疗	寻常型银屑病(斑块型银屑病)	3.
3.	招聘	治疗	特应性皮炎	4
3.	招聘	治疗	寻常型银屑病(斑块型银屑病)	1
3.	撤销	治疗	银屑病(PsO)	1
2	完成	治疗	特应性皮炎	2
2	完成	治疗	银屑病(PsO)	2
2	完成	治疗	寻常型银屑病(斑块型银屑病)	1
2	招聘	治疗	特应性皮炎	1
1	完成	基础科学	特应性皮炎	1

药物经济学

制造商

不可用

外包商

不可用

剂型

形式	路线	强度
奶油	局部	10毫克/ 1000毫克

价格

不可用

专利

不可用

属性

状态

固体

实验属性

不可用

预测性能

财产	价值	源
水溶度	0.0339毫克/毫升	ALOGPS
logP	4.25	ALOGPS
logP	4.95	ChemAxon
日志	-3.9	ALOGPS
pKa(最强酸性)	9.19	ChemAxon
pKa(最强基础)	-5.9	ChemAxon
生理上的电荷	0	ChemAxon
氢受体计数	2	ChemAxon
氢供体数量	2	ChemAxon
极表面积	40.462	ChemAxon
可旋转键数	3.	ChemAxon
折射性	79.67米3.·摩尔1	ChemAxon
极化率	29.583.	ChemAxon
环数	2	ChemAxon
生物利用度	1	ChemAxon
五原则	是的	ChemAxon
Ghose用过滤器	是的	ChemAxon
Veber法则	没有	ChemAxon
MDDR-like规则	没有	ChemAxon

ADMET预测特征

不可用

光谱

质谱仪(NIST)

不可用

光谱

光谱	光谱类型	飞溅的关键
预测GC-MS谱	预测气相	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测质谱- 20V，阳性(带注释)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阳性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 10V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 20V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用
预测MS/MS谱- 40V，阴性(标注)	预测质/女士	不可用

药物创建于2007年11月18日18:29 /更新于2022年6月27日18:22