耐药机制布鲁顿的酪氨酸激酶抑制剂ibrutinib。
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Woyach是的,Furman RR,刘TM,使用HG, Zapatka M, Ruppert,雪L DH, Steggerda SM, Versele M,戴夫党卫军,张J, Yilmaz, Jaglowski SM,布卢姆KA, Lozanski, Lozanski G,詹姆斯•DF Barrientos JC,里胥特博士P, Stilgenbauer年代,车JJ, Chang,约翰逊AJ,伯德JC
耐药机制布鲁顿的酪氨酸激酶抑制剂ibrutinib。
郑传经地中海J。2014年6月12日,370 (24):2286 - 94。doi: 10.1056 / NEJMoa1400029。2014年5月28日Epub。
- PubMed ID
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24869598 (在PubMed]
- 文摘
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背景:Ibrutinib布鲁顿是一个不可逆抑制剂的酪氨酸激酶(对)杀人案,在慢性淋巴细胞白血病(CLL)是有效的。不可逆转的激酶抑制剂和抗阻力对抑制杀人案没有特点。虽然只有一小部分患者复发ibrutinib治疗期间,耐药机制的理解是很重要的。我们评估患者复发疾病识别突变可能调解ibrutinib阻力。方法:我们执行whole-exome在基线和复发的时间序列样本6获得性耐药患者ibrutinib疗法。然后我们进行功能分析,确定突变。此外,我们进行离子激流测序识别电阻突变的患者样本9长期淋巴球增多。结果:我们发现了一个cysteine-to-serine突变对ibrutinib结合位点的杀人案在五个病人和确认三个不同的突变PLCgamma2在两个病人。功能分析表明,对结果杀人案C481S突变的一种蛋白质,这种蛋白质只由ibrutinib可逆地抑制。PLCgamma2 R665W和L845F突变的功能都是潜在的突变导致自治b细胞受体的活动。 These mutations were not found in any of the patients with prolonged lymphocytosis who were taking ibrutinib. CONCLUSIONS: Resistance to the irreversible BTK inhibitor ibrutinib often involves mutation of a cysteine residue where ibrutinib binding occurs. This finding, combined with two additional mutations in PLCgamma2 that are immediately downstream of BTK, underscores the importance of the B-cell-receptor pathway in the mechanism of action of ibrutinib in CLL. (Funded by the National Cancer Institute and others.).