GR的一种新的c端显性负突变通过与p160类固醇受体辅激活剂的异常相互作用引起家族性糖皮质激素抵抗。
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votero A, Kino T, Combe H, Lecomte P, Chrousos GP
GR的一种新的c端显性负突变通过与p160类固醇受体辅激活剂的异常相互作用引起家族性糖皮质激素抵抗。
临床内分泌病学杂志2002 6;87(6):2658-67。
- PubMed ID
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12050230 (查看PubMed］
- 摘要
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原发性皮质醇抵抗是一种罕见的、遗传的或散发的广泛性器官末端对糖皮质激素不敏感的形式。本文报道了一例GR基因9alpha外显子第2373号核苷酸发生T - G碱基杂合取代的亲缘关系，导致Ile在747位被Met取代。该突变位于螺旋12附近的配体结合域的C端，该配体结合域在激活函数(AF)-2的形成中起着关键作用，AF -2是一个与p160共激活子相互作用的子域。突变株GR对地塞米松的亲和力降低了约2倍，其对糖皮质激素敏感的小鼠乳腺肿瘤病毒启动子的转录活性降低了20 ~ 30倍。此外，突变GR作为野生型受体诱导的转激活的显性负性抑制剂。突变GR通过其完整的AF-1结构域与p160共激活子结合，但通过其AF-2结构域未能做到这一点。p160共激活子的过表达恢复了突变GR的转录活性，并逆转了其负转显性活性。有趣的是，绿色荧光蛋白(GFP)融合的GRalphaI747M在从细胞质到细胞核的易位过程中有轻微的延迟，并且形成了比GFP融合的野生型GRalpha更粗糙的核斑点。同样，gfp融合的p160共激活剂在突变型和野生型受体存在时，在细胞核中有明显不同的分布，也表现为更粗糙的斑点。我们得出结论，GR的747氨基酸突变通过降低配体结合亲和力和转录活性，并对野生型受体施加负的跨显性影响，导致家族性、常染色体显性糖皮质激素抵抗。突变受体有一个无效的AF-2结构域，这导致与p160共激活子的异常相互作用和两者的明显核分布。