一个家庭发现的磷酸二酯酶抑制剂cocrystallography scaffold-based药物设计。
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张卡GL, Blasdel L,英国BP, C,铃木Y,吉列,方D,易卜拉欣PN,阿提斯动物园,博士Bollag G,米尔本MV, Kim SH Schlessinger J,张肯塔基州
一个家庭发现的磷酸二酯酶抑制剂cocrystallography scaffold-based药物设计。
2月生物科技Nat》。2005; 23 (2): 201 - 7。Epub 2005年1月30日。
- PubMed ID
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15685167 (在PubMed]
- 文摘
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环核苷酸磷酸二酯酶(pde)组成一个大家庭的酶调节多种细胞过程。我们描述一个家庭的有力PDE4抑制剂发现使用scaffold-based药物设计的一种有效方法。该方法涉及到一个迭代方法从低亲和力其次是高通量筛选化合物cocrystallography揭示背后的分子基础的活动新发现的化合物。通过最初的交互的详细结构分析发现吡唑羧酸酯支架PDE4D使用x射线晶体学,我们确定了三个站点的化学置换和小支架的选择性库衍生品设计修改这些网站。增加4000倍的力量PDE4抑制剂实现后只有两轮的化学合成和结构分析的七个吡唑衍生物绑定到PDE4B或PDE4D,揭示这种方法对于识别的鲁棒性抑制剂,可以进一步发展成为新药的候选人。