功能激活循环酪氨酸磷酸化在c - kit自动激活的机制及其含义舒尼替阻力。
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德斯穆克GD DiNitto JP,张Y,雅克•SL杆菌R, worral JW, william Diehl W,英语JM,吴JC
功能激活循环酪氨酸磷酸化在c - kit自动激活的机制及其含义舒尼替阻力。
2010年4月,147 (4):601 - 9。doi: 10.1093 / jb / mvq015。Epub 2010 2月10。
- PubMed ID
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20147452 (在PubMed]
- 文摘
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激活受体酪氨酸激酶(rtk)是严格监管通过各种机制。动力学研究表明,激活c - kit RTK发生通过分子自身磷酸化。此处则映射的c - kit表明14-22磷酸盐被添加到每摩尔的野生型(WT) c - kit在激活。磷酸化位点被发现在JM,激酶插入(孩子),c端域和激活循环(循环),但只有网站JM域导致激酶激活。循环酪氨酸(Y(823))直到很晚才磷酸化激活完成(> 90%),表明c - kit激活循环磷酸化不是必需的。一个sunitinib-resistant突变D816H加速184倍的自动激活显示没有完全激活后在一个循环中酪氨酸磷酸化。loss-of-phosphorylation突变Y823F仍然完全胜任自动激活。类似于WT D816H,未激活的Y823F突变结合舒尼替高亲和力和伊马替尼(K (D) = 5.9海里)。但与WT和D816H激活酶失去绑定这两种药物的能力,激活Y823F有效地结合两种抑制剂。这些观察表明,激活的循环Y823F依然灵活,可以很容易地采用未激活的构象,以适应DFG-out绑定。