晶体结构的碱(间变性淋巴瘤激酶)催化领域。
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李CC,贾Y,李N,太阳X, Ng K, amb E,高我,华年代,陈C,金正日年代,Michellys PY,莱斯利SA哈里斯杰,Spraggon G
晶体结构的碱(间变性淋巴瘤激酶)催化领域。
j . 2010年9月15日,430 (3):425 - 37。doi: 10.1042 / BJ20100609。
- PubMed ID
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20632993 (在PubMed]
- 文摘
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碱性(间变性淋巴瘤激酶)是一个RTK(受体酪氨酸激酶)惹恼(胰岛素受体激酶)总科,分享一个YXXXYY自身磷酸化主题在其A-loops(激活循环)。一个共同激活和调节机制被认为存在这个总科的成员典型惹恼和IGF1RK(胰岛素样生长因子受体激酶1)。染色体易位涉及碱性首次发现在间变性大细胞淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤亚型,异常融合的碱性NPM的激酶结构域(nucleophosmin)二聚作用域导致autophosphosphorylation和ligand-independent激活。激活突变在长篇alaska airlines激酶结构域,通常R1275Q F1174L,在神经母细胞瘤中发挥重要作用,最近被确定。提供一个结构框架,理解这些突变和指导structure-assisted药物发现努力,x射线晶体结构的非碱性催化域确定apo, ADP -和staurosporine-bound形式。结构揭示了部分活性蛋白激酶构象不同,和缺乏,许多负面的监管功能活动中观察到IGF1RK /惹恼磷酸化形式的结构。循环采用一个抑制造成短近端循环螺旋(alphaAL)包alphaC螺旋和一种新型氨基端beta-turn主题,而远端部分阻碍peptide-binding预测地区的一部分。结构有助于解释报道独特肽底物特异性和磷酸化的重要性的第一个循环Tyr1278激酶活性和NPM-ALK改造潜力。一个碱性氨基酸的不同底物肽结合p - 1网站(p区phosphoacceptor网站)被确认,连同一个循环序列变异包括RAS (Arg-Ala-Ser)主题,迈入新世纪的差异之间的循环酪氨酸自身磷酸化偏好筛选和IGF1RK /惹恼。酶分析重组R1275Q和F1174L筛选突变体催化领域证实了增强的活动和改变这些突变体的潜力。 The transforming ability of the full-length ALK mutants in soft agar colony growth assays corroborates these findings. The availability of a three-dimensional structure for ALK will facilitate future structure-function and rational drug design efforts targeting this receptor tyrosine kinase.