第一第二人类碳酸酐酶的晶体结构在复杂的双重aromatase-steroid硫酸酯酶抑制剂。
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劳埃德博士Thiyagarajan N,欧美,吸引LW, Sutcliffe OB, Purohit,里德MJ Acharya KR,波特BV
第一第二人类碳酸酐酶的晶体结构在复杂的双重aromatase-steroid硫酸酯酶抑制剂。
生物化学,2005年5月10日,44 (18):6858 - 66。
- PubMed ID
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15865431 (在PubMed]
- 文摘
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碳酸酐酶(CA)催化二氧化碳的可逆水合碳酸氢。CA的角色在维持酸碱平衡使得它成为了一个有吸引力的药物治疗癌症的的目标,和它最近卷入的交付sulfamate-containing药物。接受类固醇硫酸酯酶作为目标的激素依赖性肿瘤,小说双重aromatase-steroid硫酸酯酶抑制剂(便)含有氨基磺酸盐集团现在正在开发。在这项研究中,我们表明,CA II是强有力地抑制由几个这类抑制剂的成员。CA的结构二世与4 - [(4-O-sulfamoylbenzyl) (4-cyanophenyl)氨基]4 h -(1、2、4)三唑(K (D) = 84 + / - 5 nM)和4 - [(3-bromo-4-O-sulfamoylbenzyl) (4-cyanophenyl)氨基]4 h -(1、2、4)三唑(K (D) = 454 + / - 29海里)据报道,2.02和1.76,分别。两种抑制剂绑到活动网站锌(II)通过他们的氨基磺酸盐氮原子,而其他的分子中包含疏水结合的口袋里。关键蛋白残留包括val - 121、板式换热器- 131,val - 135, val - 143,亮氨酸- 141,亮氨酸- 198 pro - 202和亮氨酸- 204。尽管在结构上相似,两个配体体验不同类型的绑定尤其是sulfamate-containing芳环和相反的几何排列的三唑和cyanophenyl团体在构型上可逆的中心氮原子。小抑制剂结构的变化会引起大的变化结合CA二世,这强调了基于结构的药物设计的重要性与这种酶和其他亚型有关潜在的抗癌治疗。此外,这些结果支持这个想法,与红细胞结合CA II可能是一个稳定的一般方法和交付sulfamate-based药物体内。