酪氨酸589和591在FLT3-ITD介导的STAT5激活和转化中的作用
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Rocnik JL, Okabe R, Yu JC, Lee BH, Giese N, Schenkein DP, Gilliland DG
酪氨酸589和591在FLT3-ITD介导的STAT5激活和转化中的作用
血。2006年8月15日;108(4):1339-45。Epub 2006年4月20日。
- PubMed ID
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16627759 (查看PubMed］
- 摘要
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FLT3受体酪氨酸激酶的获得性突变在急性髓系白血病中很常见，并导致本构激活。最常见的激活机制是由内部串联复制(itd)破坏近膜自动调节域。在小鼠骨髓移植模型中，FLT3-ITDs赋予造血细胞独立生长因子，并诱导骨髓增殖综合征。我们和其他人已经观察到FLT3- itd激活STAT5及其下游效应子，而配体刺激的野生型FLT3 (FLT3WT)则不激活。FLT3-ITD中酪氨酸磷酸化位点的体外定位发现，在近膜域内有2个候选STAT5对接位点被ITD破坏。FLT3-ITD中589和591残基的酪氨酸向苯丙氨酸的取代不影响酪氨酸激酶的活性，但抑制了STAT5的激活。此外，FLT3-ITD- y589 / 591f在转导到原代小鼠骨髓细胞时不能诱导骨髓增生性表型，而FLT3-ITD诱导骨髓增生性疾病的中位潜伏期为50天。因此，ITD诱导的FLT3近膜域构象变化通过自抑制失调激活该激酶，并通过STAT5导致信号转导的质性差异，这对FLT3-ITD在体内的转化潜能至关重要。