急性髓系白血病患者Flt3突变诱导32D细胞通过Ras和STAT5通路介导转化。
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Mizuki M, Fenski R, Halfter H, Matsumura I, Schmidt R, Muller C, Gruning W, Kratz-Albers K，发球S, Steur C, Buchner T, Kienast J, Kanakura Y, Berdel WE，发球H
急性髓系白血病患者Flt3突变诱导32D细胞通过Ras和STAT5通路介导转化。
《血》2000年12月1日;96(12):3907-14。
- PubMed ID
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11090077 (PubMed视图]
- 摘要
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由内部串联复制(ITD)组成的受体酪氨酸激酶Flt3的体细胞突变发生在20%的急性髓系白血病患者中。它们与疾病的不良预后有关。在本研究中，我们描述了Flt3突变的致癌潜力和信号特性。我们构建了由小鼠Flt3骨架和一个510碱基对的人类Flt3片段组成的嵌合分子，该片段包含4个不同的ITD突变体或野生型编码序列。含有ITD突变的Flt3亚型(Flt3-ITD)在32D细胞中诱导因子独立生长和抗辐射诱导的凋亡。含有Flt3- itd的细胞，而不是含有野生型Flt3 (Flt3- wt)的细胞，在甲基纤维素中形成菌落。32D/Flt3-ITD在同基因小鼠中诱导白血病型疾病的快速发展。Flt3- itd突变显示了Flt3受体未成熟形式的自磷酸化。对所涉及的信号转导通路的分析表明，Flt3-ITD在配体缺失的情况下仅轻微激活MAP激酶Erk1和2以及蛋白激酶B (Akt)，并保留了配体诱导的这些酶的激活。然而，Flt3-ITD导致STAT5强烈的因子独立激活。 The relative importance of the STAT5 and Ras pathways for ITD-induced colony formation was assessed by transfection of dominant negative (dn) forms of these proteins: transfection of dnSTAT5 inhibited colony formation by 50%. Despite its weak constitutive activation by Flt3-ITD, dnRas also strongly inhibited Flt3-ITD-mediated colony formation. Taken together, Flt3-ITD mutations induce factor-independent growth and leukemogenesis of 32D cells that are mediated by the Ras and STAT5 pathways. (Blood. 2000;96:3907-3914)