CYP2D6参与地尔硫卓的o -去甲基化。转染人肝细胞的体外研究。

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莫登E，阿斯伯格A，克里斯滕森H

CYP2D6参与地尔硫卓的o -去甲基化。转染人肝细胞的体外研究。

中华临床药物学杂志2000 11月;56(8):575-9。

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11151747 (PubMed视图

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摘要

目的:在之前对地尔硫卓(DTZ)在肾移植患者中的药代动力学研究中，我们推测一种多态酶可能参与了地尔硫卓的o -去甲基化。本体外研究的目的是探讨DTZ的o -去甲基化是否由细胞色素P450-2D6 (CYP2D6)介导。方法:DTZ与转染CYP2D6的人肝上皮细胞(THLE)孵育(T5-2D6克隆)。在12.5-400 microM的浓度范围内，在奎尼丁(CYP2D6抑制剂)或红霉素(CYP3A4抑制剂)的存在下，研究了DTZ的代谢。以缺乏CYP2D6活性的THLE细胞(T5-neo克隆)为对照。用高效液相色谱法(HPLC，紫外检测)分析细胞培养液中DTZ溶解前后8小时的DTZ和代谢物。正宗的o -二甲基dtz (Mx)没有，因此这种代谢物无法识别。结果:去乙酰基- o -去甲基-DTZ (M4)在DTZ与表达CYP2D6的THLE细胞孵育过程中产生。在使用DTZ的浓度范围内，用Michaelis Menten动力学方法描述了M4的生成速率。奎尼丁对M4的产生有抑制作用，而红霉素对M4的产生无抑制作用。 An unidentified chromatographic peak, which was interpreted to be Mx, showed the same pattern of formation as M4 both in absence and presence of inhibitors. N-demethylated metabolites, formed by CYP3A4, were not observed in any of the cell lines. CONCLUSION: Evidence was provided in vitro that O-demethylation of DTZ is mediated by the polymorphic isoenzyme CYP2D6. Involvement of CYP2D6 in the metabolism of DTZ may have clinical implications regarding pharmacokinetic variability and interactions.

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药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
地尔硫卓	细胞色素P450 2D6	蛋白质	人类	未知的	底物	细节