胸苷合成酶作为癌症化疗靶点的新方法。
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李强，Boyer C, Lee JY, Shepard HM
胸苷合成酶作为癌症化疗靶点的新方法。
Mol Pharmacol. 2001 march;59(3):446-52。
- PubMed ID
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11179438 (PubMed视图］
- 摘要
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肿瘤细胞对氟嘧啶和其他胸苷合成酶(TS)抑制剂的耐药性是一个严重的问题，通常与细胞内TS的增加有关。临床中，TS抑制剂的使用引起的另一个问题是毒性，部分原因是正常细胞可能会受到不影响肿瘤细胞的抑制剂剂量的不利影响。为了解决这一问题，我们设计了一种称为酶催化治疗激活(ECTA)的新策略，该策略利用过表达的TS在肿瘤细胞中优先酶促生成细胞毒性片段。我们在此表明，表达TS水平升高的肿瘤细胞对NB1011优先敏感，NB1011是(E)-5-(2-溴基)-2'-脱氧尿苷的磷酸化衍生物。我们从以下结果中发现了对NB1011机制的支持:1)在工程HT1080肿瘤细胞中，TS蛋白水平与对NB1011的敏感性呈正相关关系，设计用于表达定义水平的TS蛋白;2) NB1011在表达内源性TS升高的肿瘤细胞上活性增强;3) raltitrexed (Tomudex)阻断NB1011的细胞毒性;4) NB1011选择TS过表达的MCF7TDX肿瘤细胞可导致TS水平降低的细胞群和克隆的恢复(并恢复对瑞替曲塞的敏感性)。在多个正常组织和结肠肿瘤样本中TS mRNA水平的初步比较表明，NB1011的选择性肿瘤细胞毒性可能在临床环境中存在。因为NB1011的细胞毒性依赖于TS的激活，它提出的作用机制不同于目前的TS靶向药物，后者需要抑制TS才能有效。
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