新型人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂鲁匹崔韦的体外耐药性研究。

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宾福德SL，韦迪PT，马尔多纳多F，兄弟MA，马修斯DA，帕蒂克AK

新型人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂鲁匹崔韦的体外耐药性研究。

《Chemother》，2007年12月;51(12):4366-73。Epub 2007年10月1日

PubMed ID

17908951 (PubMed视图

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摘要

Rupintrivir(原AG7088)是一种不可逆的人鼻病毒(HRV) 3C蛋白酶抑制剂，已被证明对所测试的所有HRV具有体外活性，与它与3C蛋白酶中严格保守的氨基酸子集的相互作用一致。在体外连续传代HRV血清型14、2、39和Hanks后，在增加rupintrivir浓度的情况下研究了耐药性的潜力。对rupintrivir敏感性降低的HRV变异(HRV 14的7倍)或敏感性无显著降低但基因型改变(HRV 2、39和Hanks)在培养14 - 40天(3 - 6传代)后被初步分离出来。对3C蛋白酶的序列分析发现了一到三个不同模式但具有共同特征的取代(HRV 14中的T129T/A、T131T/A和T143P/S;HRV 2中的N165T;hrv39中N130N/K和L136L/F;《HRV Hanks》中的T130A)。值得注意的是，四种HRV变体中的三种在残基130处含有取代(HRV 14中残基129)。在rupintrivir浓度不断升高的情况下(40 - 72天)继续选择导致了额外突变的积累(HRV 14中的A121A/V和Y139Y/H, HRV 2中的E3E/G和A103A/V, HRV 39中的S105T)，而敏感性只有极小的进一步降低(最多5倍)。通过对含有3C蛋白酶突变的HRV 14变体的敏感性试验，研究了特定的替代赋予抗性的能力。 In summary, the slow accumulation of multiple amino acid substitutions with only minimal to moderate reductions in susceptibility highlight the advantages of 3C protease as an antiviral target.

引用本文的药物库数据

药物

Rupintrivir