merck - 409 (mk - 0343), subtype-selective GABAA受体部分激动剂,是一种non-sedating抗焦虑药在临床前的物种,但导致人类镇静。

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merck - 409 (mk - 0343), subtype-selective GABAA受体部分激动剂,是一种non-sedating抗焦虑药在临床前的物种,但导致人类镇静。

J Psychopharmacol。2011年3月,25 (3):314 - 28。doi: 10.1177 / 0269881109354927。Epub 2010 2月10。

PubMed ID

20147571 (在PubMed

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默克- 409与α1 -,alpha2、alpha3 alpha5-containing人类重组GABA (A)受体比较高亲和力(0.21 - -0.40海里)。然而,默克- 409大在alpha3与α1受体激动剂功效亚型(各自的功效相对完整的兴奋剂利眠宁0.45和0.18)。这种化合物容易穿透大脑在老鼠和占据了苯二氮的GABA (A)受体,测量使用体内[(3)H] flumazenil绑定化验,Occ(50)为2.2毫克/公斤以上和一个相应的等离子体电子商务(50)的115 ng / mL。行为,alpha3-preferring受体激动剂功效的原因- 409生产anxiolytic-like活动在啮齿动物和灵长目动物无条件和条件模型的焦虑与最低有效剂量相应的入住率,根据特定的模型,从大约35%到65%但有最小的明显的镇静在入住率超过90%的迹象。然而在人类,安全性和耐受性的研究表明有明显镇静剂量的2毫克,导致最大耐受剂量的1毫克。这个2毫克剂量与C (max)血浆浓度28 ng / mL,,根据入住率的啮齿动物血浆EC (50) 115 ng / mL,建议镇静在人类中发生在低水平的入住率。这是在人类正电子发射断层扫描研究证实,在[(11)C] flumazenil吸收后单剂量409毫克,相当的安慰剂,表明入住率GABA (a)苯二氮受体结合位点的原因- 409低于检测的局限性(例如< 10%)。综上所述,这些数据显示,409年在人类引起镇静剂量(2毫克)对应的入住率水平远远低于那些从啮齿动物模型预测所需的抗焦虑效果(约35 - 65%)。因此,临床前non-sedating抗焦虑的原因- 409并没有转化为人类和这种化合物被进一步发展。

DrugBank数据引用了这篇文章

药物

默克- 409