双氯芬酸的肝脏代谢:人CYP在小氧化途径中的作用。
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伯特R，梅斯K，博比斯A，戈麦斯-勒洪MJ，普菲弗A，卡斯特J
双氯芬酸的肝脏代谢:人CYP在小氧化途径中的作用。
生物化学与药典。1999年9月1日;58(5):787-96。
- PubMed ID
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10449188 (查看PubMed］
- 摘要
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本研究的目的是重新检查双氯芬酸的人类肝脏代谢，特别关注与该药物的特殊肝毒性相关的小羟基代谢物的生成。使用了不同的实验方法:人类肝细胞、人类微粒体和表达单个人类CYP(细胞色素P450)的工程细胞。人肝细胞形成3'-羟基-，4'-羟基-，5-羟基- 4'，5-二羟基-和N,5-二羟基双氯芬酸，以及几种内酰胺。人肝微粒体生成4'-和5-羟基双氯芬酸遵循Michaelis-Menten动力学(Km 9 +/- 1微米;Vmax 432 +/- 15 pmol/min/mg, Km 43 +/- 5 microM;Vmax分别为15.4 +/- 0.6 pmol/min/mg)。5-羟基双氯芬酸与人肝微粒体孵育后检测次生代谢物，生成4'，5-二羟基双氯芬酸(Km 15 +/- 1微米;Vmax 96 +/- 3 pmol/min/mg)和少量N,5-二羟基双氯芬酸(非michaelis - menten动力学)。基于微粒体研究以及与人肝细胞和工程细胞的培养，我们估计体内CYP2C9将专门负责双氯芬酸(>99.5%)和5-羟基双氯芬酸(>97%)的4'羟基化。CYP2C9专门负责3′-羟基双氯芬酸的形成。 Multiple regression analysis evidenced that the rate of production of 5-hydroxydiclofenac in human microsomes followed the algorithm: 0.040 x S-mephenytoin 4'-hydroxylation + 0.083 x tolbutamide methylhydroxylation, (multiple correlation coefficient = 0.969). However, the incubation of diclofenac with cell lines expressing different human CYP suggested that 7 isoforms could be involved. Comparison of data obtained with CYP-expressing cells and human hepatocytes suggests that CYP2C8 > CYP2C19 approximately CYP2C18 >> CYP2B6 are the isoforms implicated in the 5-hydroxylation of diclofenac in vivo.
引用本文的药库数据
- 药物
- 药物酶
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药物 酶 种类 生物 药理作用 行动 双氯芬酸 细胞色素P450 2B6 蛋白质 人类 未知的底物细节 双氯芬酸 细胞色素P450 2C18 蛋白质 人类 未知的底物细节 双氯芬酸 细胞色素P450 2C19 蛋白质 人类 未知的底物细节 双氯芬酸 细胞色素P450 2C8 蛋白质 人类 未知的底物细节 - 药物反应
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反应 细节 细节
