合成的一系列stromelysin-selective尿素基质金属蛋白酶抑制剂的一种新型润滑脂添加剂噻二唑衍生物。

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雅各布森EJ,米切尔妈,Hendges SK, Belonga KL, Skaletzky噢,本文作者LS,林德伯格TJ, Fritzen EL, Schostarez HJ,奥沙利文TJ, Maggiora噢,Stuchly CW,拉博尔德,Kubicek MF, Poorman RA,贝克JM,米勒人力资源,作品GL,斯科特•PS Truesdell SE,华莱士TL,威尔JW,费舍尔C,古德曼LV, Kaytes PS, et AL。

合成的一系列stromelysin-selective尿素基质金属蛋白酶抑制剂的一种新型润滑脂添加剂噻二唑衍生物。

J地中海化学。1999年5月6日,42 (9):1525 - 36。

PubMed ID

10229623 (在PubMed

]

文摘

一系列的合成和酶抑制数据尿素基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂是一种新型润滑脂添加剂噻二唑衍生物。广泛筛查工作是用来识别几个thiadiazoles弱stromelysin抑制剂。导致一种新型润滑脂添加剂噻二唑衍生物的优化包括与变量终端alpha-amino酸侧链取代基酰胺提供一系列stromelysin适度有效的尿素酶抑制剂,与Ki microM 0.3和1.0之间。最有效的类似物利用L-phenylalanine氨基酸的组成部分。特别是,未被取代的46的Ki 710海里,而p-fluoro模拟52显示增加效能(100海里)。Stromelysin抑制进一步加强使用pentafluorophenylalanine取代基,导致在70年,一个14 nM抑制剂。而白明胶酶抑制普遍不高,使用1 - (2-pyridyl)哌嗪作为酰胺组件通常提供增强的活动,与71年抑制白明胶酶的Ki 770海里。这杂环的组合p-fluorophenylalanine取代基提供了唯一的模拟,69年(13 microM)胶原酶的活动。本系列中描述的SAR的类似物可以通过考虑x射线结构合理化最近获得stromelysin for70复杂化。结构独特,这显示了抑制剂是完全面向左边的酶裂。 These results suggest that thiadiazole urea heterocycles which incorporate a substituted phenylalanine can provide selective inhibitors of stromelysin. Careful selection of the amide substituent can also provide for analogues with modest gelatinase inhibition.

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药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
2 - (3 - (5-Mercapto - [1, 3, 4] thiadiazol-2yl) -ureido] -N-methyl-3-pentafluorophenyl-propionamide	Stromelysin-1	Ki (nM)	18	N /一个	N /一个	细节