去甲萘酚胺(norBNI)同源物与野生型和突变型mu和kappa阿片受体的结合:kappa拮抗剂药效团和地址成分的分子识别位点。

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Larson DL, Jones RM, Hjorth SA, Schwartz TW, Portoghese PS

去甲萘酚胺(norBNI)同源物与野生型和突变型mu和kappa阿片受体的结合:kappa拮抗剂药效团和地址成分的分子识别位点。

中华医学化学杂志2000 4月20日;43(8):1573-6。

PubMed ID

10780914 (PubMed视图

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摘要

kappa阿片拮抗剂norbinaltorphimine (norBNI, 1)和kappa受体的分子修饰已经提供了证据，证明如果其N17’质子化胺基(一个“地址”)与kappa受体上的非保守酸性残基(Glu297)结合，则该配体的选择性是通过离子相互作用授予的。在本研究中，我们研究了结构修饰对norBNI类似物对COS-7细胞中表达的野生型和突变型kappa和mu阿片受体亲和力的影响。化合物2、3和7具有与norBNI相同的拮抗剂药效团和碱性N17'基团，对野生型kappa保持高亲和力，但对突变型kappa受体(E297K和E297A)的亲和力大大降低。修饰拮抗剂药效团(4和5)的酚或n -取代基或去除N17'中心的碱度(6)导致对野生型和突变型受体的亲和力大大降低。kappa受体修饰后的亲和力降低与kappa拮抗剂中质子化的N17'基团(1- 3,7)与TM6顶部的E297羧酸基团的离子相互作用一致。这是由于与野生型mu受体相比，化合物1-3对突变型mu受体(K303E)的亲和力大大增强，因为残基K303在kappa受体中的位置相当于E297。鉴于kappa和mu阿片受体的7个TM结构域高度同源，这表明拮抗剂药效团结合在kappa或突变mu受体的高度保守区域内，并且TM6顶部的阴离子残基(分别为E297或K303E)提供了额外的结合亲和力。

引用本文的药物库数据

绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Diprenorphine	kappa型阿片受体	Ki (nM)	0.28	N/A	N/A	细节
Diprenorphine	kappa型阿片受体	Ki (nM)	0.37	N/A	N/A	细节
Diprenorphine	kappa型阿片受体	Ki (nM)	0.38	N/A	N/A	细节
Diprenorphine	mu型阿片受体	Ki (nM)	0.27	N/A	N/A	细节
Diprenorphine	mu型阿片受体	Ki (nM)	0.33	N/A	N/A	细节