褪黑素受体构象限制配体的苯和苊衍生物的合成。
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Jellimann C, Mathe-Allainmat M, Andrieux J, Kloubert S, Boutin JA, Nicolas JP, Bennejean C, Delagrange P, Langlois M
褪黑素受体构象限制配体的苯和苊衍生物的合成。
医学化学杂志。2000年11月2日;43(22):4051-62。
- PubMed ID
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11063602 (在PubMed］
- 摘要
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用Horner-Emmons反应合成了构象限制的吩-1-酮和苊-1-酮衍生物5。胺是通过酸的Curtius反应或通过腈的还原得到相应的异氰酸酯。酰胺衍生物(R(3) = Me, Et, n-Pr, c-Pr)是通过胺与适当的酸酐或酸氯化物酰化或通过腈的还原酰化得到的。利用鸡脑褪黑素和HEK-293细胞中表达的人mt(1)和mt(2)受体在体外结合试验中评估了化合物对褪黑素结合位点的亲和力。化合物的功能是通过使非洲爪蟾蝌蚪的皮肤变亮的效力来确定的。得到了高效化合物。数据突出了位于邻位的甲氧基对乙基胺链的作用，得到了具有皮摩尔亲和力的化合物，如14c(鸡脑，hmt(1)， hmt(2) K(i)值分别为0.02,0.008,0.069 nM)。化合物14c与相应的二甲氧基衍生物15c等效(鸡脑，hmt(1)， hmt(2) K(i)值分别为0.07,0.016,0.1 nM)。另一方面，酰胺链的限制性构象不影响克隆的hmt(1)和hmt(2)受体的选择性。这些化合物也是强效的黑素团聚集激动剂。 15a,c were several hundred fold more potent than melatonin (EC(50) = 0.025, 0.004 nM, respectively). Conformational studies indicated that the minimum energy folded conformation of the ethylamido chain could constitute the putative active form in the receptor site in agreement with previous results.