GR196429:一种高亲和力褪黑激素受体的非吲哚激动剂。
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贝瑞斯福德·伊J, Browning C, Starkey SJ, Brown J, ford SM, Coughlan J, North PC, Dubocovich ML, Hagan RM
GR196429:一种高亲和力褪黑激素受体的非吲哚激动剂。
中华药理学杂志;1998;28(3):1239- 1245。
- PubMed ID
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9618428 (PubMed视图］
- 摘要
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N-[2-[2,3,7,8-四氢- 1h -呋喃(2,3-g)吲哚-1-基]乙基]乙酰胺(GR196429)是一种新型的非吲哚类褪黑激素受体激动剂。GR196429对中国仓鼠卵巢细胞中表达的人mt1 (pKi 9.9)和MT2 (pKi 9.8)受体以及人小脑、豚鼠上丘、下丘脑和鸡视网膜和顶骨的2-[125I]-碘化黑色素结合位点(pKi 8.8-9.5)具有高亲和力。GR196429对其他多种激素和神经递质受体无活性。在表达人mt1或MT2受体的中国仓鼠卵巢细胞中，褪黑激素和GR196429均能剂量依赖性地抑制福斯克林刺激的cAMP积累。在兔离体视网膜中，GR196429抑制钙依赖性[3H]-多巴胺释放，效价(IC50为30 pM)和最大效应(1 nM时为76 +/- 5%)与褪黑激素相似。褪黑激素受体拮抗剂卢津多(1微米)可拮抗该反应。在大鼠脑视交叉上核片中，在授时时间10时灌注GR196429 (1 h)可使第二天测得的神经元活动的昼夜节律高峰提前，在10时最大提前2.7 +/- 0.3小时，EC50为0.6 pM，结果表明GR196429对昼夜节律时钟的相位有类似褪黑激素的作用。中枢神经系统渗透和受体占用的持续时间是通过体外放射性配体结合试验确定的。在给药GR196429 (s.c.) 30分钟后制备的豚鼠上丘膜中，2-[125I]-碘化褪黑素结合以0.04 mg/kg的ED50被抑制。在剂量为1mg /kg后，结合被显著抑制至少3小时。因此，GR196429是高亲和力褪黑激素受体的有效和选择性激动剂，在体外生物钟模型中调节昼夜节律，并容易穿透中枢神经系统。