基于比较分子场分析的重组D1A多巴胺受体药物亲和力预测。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
布鲁斯尼亚克MY, Pearlman RS, Neve KA, Wilcox RE
基于比较分子场分析的重组D1A多巴胺受体药物亲和力预测。
中华医学化学杂志1996 2月16日;39(4):850-9。
- PubMed ID
-
8632409 (PubMed视图］
- 摘要
-
随着5种多巴胺受体亚型的克隆，确定特定多巴胺(DA)受体亲和力的定量构效关系(QSAR)已成为更重要的优先事项。利用激动剂对克隆细胞中选择性表达的重组受体的亲和力作为QSAR的因变量，为精确和精确地测量生物学值提供了独特的机会。通过与模板化合物SKF38393比对，确定了11种激动剂的结合构象(其在重组D1A DA受体上的亲和力数据和立体化学构型均可获得)，该模板化合物对D1A受体表现出高亲和力和选择性，结构相当刚性。这些排列的结构表明D1A DA受体的3点药效图谱(一个阳离子氮和两个电负性中心)。与之前报道的基于大鼠脑生物学数据的D2 DA受体药效团图和最近发表的使用几种半刚性化合物的原生D1 DA受体图相比，这张图既显示了相似之处，也显示了差异。利用重组D1A DA受体上的Log(1/K(d))值作为目标属性，对11个对齐结构进行CoMFA(比较分子场分析)。由此产生的CoMFA模型产生了交叉验证的r(2)(q(2))值为0.829和简单r(2) = 0.96。相反，当使用纹状体D1 K(d)值为其中10种化合物建立CoMFA模型时，q(2)值降低到0.178。这些结果与从表达重组受体的克隆细胞获得的药物亲和力数据可能优于从脑膜制备的天然受体的异质混合物获得的数据的想法是一致的。CoMFA模型的预测效用是使用几种高亲和力多巴胺激动剂和m-和p-酪胺进行评估的，这两种化合物在芳香环上具有单个羟基。 Predictions were fairly accurate for all compounds but the two tyramines.