正交激活的再造工程A3腺苷受体(neoceptor)使用定制的核苷受体激动剂。
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高ZG Duong HT, Sonina T, Kim SK Van Rompaey P范Calenbergh年代,Mamedova L, Kim HO Kim乔丹金哦,梁BT Jeong LS,雅各布森KA
正交激活的再造工程A3腺苷受体(neoceptor)使用定制的核苷受体激动剂。
J地中海化学。2006年5月4日,49 (9):2689 - 702。
- PubMed ID
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16640329 (在PubMed]
- 文摘
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另一种方法来克服传统固有的缺乏特异性受体激动剂治疗可以GPCRs及其受体激动剂的再造工程。再造工程受体(neoceptor)可以被修改后的受体激动剂选择性地激活,但不是通过内生受体激动剂。rhodopsin-based分子建模的帮助下,我们发现的突变(3)腺苷受体(AR)选择性亲和力增强补充修改后腺苷。在3 '核糖修改检查包括:氨基酸、氨甲基,叠氮基、胍基、ureido;和5 ':uronamido azidodeoxy。N(6)变化包括3-iodobenzyl 5-chloro-2-methyloxybenzyl和甲基。一个N (6) 3-iodobenzyl-3”-ureido腺苷衍生物10激活磷脂酶C COS-7细胞(EC (50) = 0.18 microM)或磷脂酶D小鸡原发性心肌细胞,都由突变(H272E),但不是野生型,(3)基于“增大化现实”技术。亲和力增强10和相应的3 ' -acetamidomethyl模拟6 > 100倍和> 20倍,分别。10 concentration-dependently保护与neoceptor对缺氧心肌细胞转染。与10,激活腺苷的野生型(3)AR (EC (50) 1.0 microM),但没有影响H272E突变体(3)AR (100 microM)。 Compound 10 was inactive at human A(1), A(2A), and A(2B)ARs. The orthogonal pair comprising an engineered receptor and a modified agonist should be useful for elucidating signaling pathways and could be therapeutically applied to diseases following organ-targeted delivery of the neoceptor gene.