非甾体环烷异恶唑雄激素受体调节剂的设计、合成和生物学评价。
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普蒂艾宁PK，奥拉维拉蒂T，佩拉基拉M，帕尔维莫JJ，伊哈莱宁JA，拉蒂凯宁R，普尔基宁JT
非甾体环烷异恶唑雄激素受体调节剂的设计、合成和生物学评价。
中华医学化学杂志2012 7月26日;55(14):6316-27。doi: 10.1021 / jm300233k。Epub 2012 7月11日。
- PubMed ID
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22746350 (PubMed视图］
- 摘要
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我们在这里报道了一种新型环烷[d]异恶唑药效片段含雄激素受体(AR)调节剂的设计、制备和系统评价。环烷烃[d]异恶唑形成新的核心结构，与AR配体结合域的疏水区域相互作用。为了使新片段的构效关系系统化和合理化，我们利用分子建模设计了一个包含40多个环烷烃[d]异恶唑衍生物的分子文库。最有效的化合物4-(3a,4,5,6,7,7a-六氢苯并[d]异恶唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯腈(6a)，在测定AR转录活性的报告基因测定(降低约90%的AR总活性)和竞争性AR配体结合测定(与比卡鲁胺相比，显示出超过4倍的抑制放射性配基结合的效力)中，显示出明显高于最广泛使用的抗雄激素前列腺癌药物比卡鲁胺(1)和羟氟他胺(2)的抗雄激素活性。值得注意的是，6a在前列腺癌患者中通过AR突变体W741L和T877A保持其抗雄激素活性，分别由比卡鲁胺和羟氟他胺激活。