叶酸类似物。34。合成与抗肿瘤活性non-polyglutamylatable二氢叶酸还原酶的抑制剂。
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亚伯拉罕,McGuire JJ, Galivan J, Nimec Z, Kisliuk RL,戈蒙Y, Nair毫克
叶酸类似物。34。合成与抗肿瘤活性non-polyglutamylatable二氢叶酸还原酶的抑制剂。
J医学杂志。1991年1月,34 (1):222 - 7。
- PubMed ID
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1992121 (在PubMed]
- 文摘
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五类methotrextate (MTX) 10-deazaaminopterin (10-DAM)和10-ethyl-10-deazaaminopterin (10-EDAM)谷氨酸的一部分被gamma-methyleneglutamate或取代beta-hydroxyglutamate合成和评估antifolate活动。这些类似4-amino-4-deoxy-N10-methylpteroyl-beta-hydroxyglutamic酸(1)4-amino-4-deoxy-10-deazapteroyl-beta-hydroxyglutamic酸(2)、4-amino-4-deoxy-N10-methylpteroyl-gamma-methyleneglutamic酸(3 MMTX) 4-amino-4-deoxy-10-deazapteroyl-gamma-methyleneglutamic酸(4 MDAM)和4-amino-4-deoxy-10-ethyl-10-deazapteroyl-gamma-methyleneglutamic酸(5 MEDAM)。这些化合物代谢的各自polyglutamate导数根据他们无法作为CCRF-CEM人类白血病细胞基质folylpolyglutamate合成酶(台塑)体外。所有化合物抑制重组human-dihydrofolate还原酶(DHFR)几乎相当于MTX大小。生长抑制研究H35肝癌,Manca人类淋巴瘤,CCRF-CEM人类白血病细胞建立更大的细胞毒性效应与化合物化合物3 - 5比1和2。gamma-Methyleneglutamate衍生品3 - 5被运送到了H35肝癌细胞比MTX或beta-hydroxyglutamate衍生品1和2。化合物3 2.5倍优于MTX与叶酸运输竞争H35肝癌细胞。化合物1对叶酸的抑制作用没有显著的交通甚至在50 microM在相同的条件下。化合物1的IC50与H35-hepatoma细胞生长比MTX高出8.5倍。化合物与gamma-methyleneglutamate一部分(3 - 5)展出IC50值几乎等于或低于MTX对CCRF-CEM人类白血病细胞的生长。 These studies show that on continuous exposure, the non-polyglutamylatable inhibitors DHFR (3-5) can exhibit superior antifolate activity compared to the polyglutamylatable methotrexate, presumably due to their enhanced transport to these cell lines. Compounds 3-5 appear to be excellent models to study the role of polyglutamylation of antifolates in antitumor activity and host toxicity.