6-取代-3-(4-甲烷磺酰基苯基)-4-苯基吡喃-2-酮的设计、合成和生物学评价:一类新型二芳基杂环选择性环氧合酶-2抑制剂。

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饶文敏，李丽华，李志强，李志强

6-取代-3-(4-甲烷磺酰基苯基)-4-苯基吡喃-2-酮的设计、合成和生物学评价:一类新型二芳基杂环选择性环氧合酶-2抑制剂。

中华医学化学杂志2003 11月6日;46(23):4872-82。

PubMed ID

14584938 (PubMed视图

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摘要

一组6-烷基(烷氧基或烷基硫基)-4-芳基-3-(4-甲烷磺酰基苯基)吡喃-2-酮(14a-v)，在C-4苯环的对位上具有H或F取代基，被设计用于评估作为选择性环氧合酶-2 (COX-2)抑制剂的体内抗炎镇痛活性。虽然6-乙基硫代-3-(4-甲烷磺酰基苯基)-4-苯基吡喃-2- 1 (14s)表现出非常高的体外COX-2抑制能力(IC(50) = 0.0032 muM)和COX-2选择性(SI > 12 000)，但在卡拉胶诱导的大鼠爪水肿实验中，14s表现出与塞来昔布相比中等的抗炎活性。相比之下，低效力(IC(50) = 0.10 muM)和低选择性(SI = 2880) COX-2抑制剂6-乙氧基-3-(4-甲烷磺酰基苯基)-4-苯基吡喃-2- 1 (14i)表现出良好的抗炎活性，1 mg/kg口服剂量在给药后3和5小时减少炎症32%和67%，相对于参考药物塞来昔布，50 mg/kg口服剂量在分别3和5小时减少炎症79%和58%。分子模拟研究显示，14i停靠在COX-1和COX-2的活性位点上，C-6乙氧基取代基定向吡喃-2-one环，将SO(2)Me药效团定位在COX-2的次级口袋附近。COX-1结合位点上COX-2次级口袋的缺失是由于COX-1中大体Ile(523)的存在，从而阻碍了对氨基酸残基(Ile(517)， Phe(518)， Gln(192)和His(90))的访问，这些氨基酸残基排列在COX-2次级口袋上，SO(2)Me药效团可以与之相互作用。六元吡喃-2- 1环体系是设计选择性COX-2抑制剂的合适中心模板。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
万	前列腺素G/H合成酶1	IC 50 (nM)	> 500000	N/A	N/A	细节