新2,4-diamino-5 -(2 ', 5 '取代苄基)嘧啶作为潜在药物对艾滋病机会性感染和其他免疫紊乱。合成和生物antifolate活动。

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Rosowsky Forsch RA, Sibley CH, Inderlied CB,女王科幻

新2,4-diamino-5 -(2 ', 5 '取代苄基)嘧啶作为潜在药物对艾滋病机会性感染和其他免疫紊乱。合成和生物antifolate活动。

J地中海化学。2004年3月11日,47 (6):1475 - 86。

PubMed ID

14998335 (在PubMed

]

文摘

继续努力设计二氢叶酸还原酶的小分子抑制剂(DHFR)结合enzyme-binding选择性的4-diamino-5 - (3’, 4’, 5’-trimethoxybenzyl)嘧啶(甲氧苄氨嘧啶(TMP)的效力2,4-diamino-5-methyl-6 - (2 ', 5 ' -dimethoxybenzyl) pyrido [2, 3 - d]嘧啶(piritrexim PTX), 7个之前从未描述2,4-diamino-5 - [2“-methoxy-5”——(取代苄基)]嘧啶的合成取代基的5 ' -安置是carboxyphenyl集团与苄一部分由两个或四个原子的桥的长度。新的类似物都得到2,4-diamino-5——(5 ' -iodo-2 ' -methoxybenzyl)嘧啶通过Sonogashira反应,其后,在适当情况下,通过催化加氢。新的类似物被检测为抑制剂的DHFR卡氏肺孢子虫(Pc),刚地弓形虫(Tg),和鸟型分支杆菌(Ma),三个致命的艾滋病患者中经常发现病原菌和个人的免疫系统受损的免疫抑制治疗化疗或放疗。每个化合物的选择性指数(SI)除以其获得50%抑制浓度(IC(50))对Pc, Tg、马DHFR由其对老鼠DHFR IC (50)。2,4-Diamino - [2“-methoxy-5”(3-carboxyphenyl) ethynylbenzyl]嘧啶(28)的集成电路(50)23日28 nM和SI在Pc DHFR化验,有相同的效力PTX和比TMP强520倍。Tg DHFR的抑制剂,28日有一个集成电路(50)的5.5海里(510倍低于TMP和类似PTX)和一个SI值为120(2倍比TMP和大大优于PTX)。对马DHFR, 28 IC(50)和SI值为1.5 nM和430年,分别为300 nM和610 TMP。虽然有2.5倍效力低于28对马DHFR (IC(50) = 3.7海里)与Pc和Tg DHFR大幅弱,2,4-diamino - [2“-methoxy-5”——(4-carboxyphenyl) ethynylbenzyl]嘧啶(29),与羰基对位而不是元位置,显示2200倍对马酶选择性和是最选择2,4-diamino-5 -(5 '取代苄基)嘧啶迄今为止我们遇到这种酶的抑制剂。额外的生物测定数据对这些化合物也报道。

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绑定属性

药物	目标	财产	测量	pH值	温度(°C)
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	0.61	N /一个	N /一个	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	13	N /一个	N /一个	细节
Piritrexim	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	4.3	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	12000年	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	5000年	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	2000年	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	2800年	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	300年	N /一个	N /一个	细节
甲氧苄氨嘧啶	二氢叶酸还原酶	集成电路50 (nM)	300000年	N /一个	N /一个	细节