zileuton代谢物2-乙酰苯并噻吩- s -氧化物对人血清白蛋白的不可逆烷基化:一个潜在的肝毒性模型。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
李飞，Chordia MD, Woodling KA, Macdonald TL
zileuton代谢物2-乙酰苯并噻吩- s -氧化物对人血清白蛋白的不可逆烷基化:一个潜在的肝毒性模型。
化学研究毒物。2007 12月;20(12):1854-61。Epub 2007 10月19日。
- PubMed ID
-
17944539 (PubMed视图］
- 摘要
-
2-乙酰苯并噻吩- s -氧化物(2-ABT-S-oxide或M1)是zileuton的活性代谢物，zileuton是一种用于治疗哮喘的药物，能够在体外与谷胱甘肽结合。人血清白蛋白(HSA)是血浆中含量最多的蛋白质，在解毒活性氧中起着关键作用。目前的研究主要集中在了解M1必威国际app与HSA之间的相互作用。稳定性研究表明，M1的半衰期在HSA中约为0.85小时，在人血浆中为1.82小时，在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中为4.48小时。HSA的烷基化速率常数k为20 M(-1) min(-1)。乙腈淬火后，M1的半衰期变化不明显，说明M1与HSA共价结合。人血浆的LC-MS和LC-MS/MS分析显示，M1烷基化肽P (m/z 870)由HSA偶联和伴随的水消除形成。HSA上与M1结合的特异性氨基酸被鉴定为Cys-34。这种烷基化在人血浆中被观察到与浓度和孵育时间有关。被N, N'-二乙酰- l-胱氨酸氧化的HSA与M1反应的能力受损。 The alkylated HSA diminished the binding affinity for warfarin. Furthermore, the alkylation was found to be irreversible in the dialysis experiment. In addition, M1 decomposes to 2-ABT in the presence of HSA, presumably acting as an oxidant. The formation of 2-ABT in the incubation and the self-condensation of M1 in PBS indicate that the alkylation of Cys-34 is only one of a number of reactions that occur in the presence of HSA. Irreversible protein modification may potentially lead to a loss of its function. HSA irreversible alkylation represents a model for other proteins to be potentially toxic and thus may help explain zileuton hepatotoxicity.