配体结合研究,初步构效关系和详细的机械特性的1-phenyl-6, 6-dimethyl-1, 3, 5-triazine-2, 4-diamine衍生品作为大肠杆菌二氢叶酸还原酶的抑制剂。
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Srinivasan B, Tonddast-Navaei年代> J
配体结合研究,初步构效关系和详细的机械特性的1-phenyl-6, 6-dimethyl-1, 3, 5-triazine-2, 4-diamine衍生品作为大肠杆菌二氢叶酸还原酶的抑制剂。
J医疗化学2015欧元10月20;103:600-14。doi: 10.1016 / j.ejmech.2015.08.021。Epub 2015 9月5。
- PubMed ID
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26414808 (在PubMed]
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革兰氏阴性细菌与医院感染危及生命的因果关系。他们获得快速抗多种药物和抗生素可用。因此,有必要发现新的抗菌药物支架和小说。第一次,本研究探讨了1,3,5-triazine-2, 4-diamine和1,2,4-triazine-2, 4-diamine群大肠杆菌DHFR化合物作为潜在的抑制剂,胸腺嘧啶和嘌呤合成途径的关键酶。使用差示扫描荧光、DSF十五化合物各种替换第三或第四头寸的苯组6 6-dimethyl-1 -(苯)1,3,5-triazine-2, 4-diamine显示绑定到酶有不同的亲和力。然后,这些化合物的剂量依赖性抑制。初步的定量结构活性关系分析和对接研究表明烷基链接器组和磺酰氟组增加抑制的效力。4 - [4 - (3 - (4 6-diamino-2 2-dimethyl-1 3 5-triazin-1-yl)苯基]丁基)benzenesulfonyl氟化物(NSC120927),最好的打击没有报道的研究和分子抑制大肠杆菌DHFR,强有力地抑制这种酶的Ki价值42.50 + / - 5.34 nM,紧随其后的是4 - (6 - [4 - (4 6-diamino-2 2-dimethyl-1 3 5-triazin-1-yl)苯基]己]benzenesulfonyl氟化物(NSC132279), Ki值为100.9 + / - 12.7海里。详细的抑制动力学特性带来的五个小分子袭击表明,这些抑制剂绑定到二氢叶酸结合位点与优惠绑定NADPH-bound二进制形式的酶。此外,寻找小说diaminotr必威国际appiazine支架,它表明,拉莫三嗪,1,2,4-triazine-3, 5-diamine和钠通道阻滞剂类的抗癫痫药物,还能抑制大肠杆菌DHFR。 This is the first comprehensive study on the binding and inhibition brought about by diaminotriazines of a gram-negative prokaryotic enzyme and provides valuable insights into the SAR as an aid to the discovery of novel antibiotics.