结构和功能的角度成Ca2 +增敏剂的机理,针对心肌肌钙蛋白复杂。
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罗伯逊IM, Sun YB,李MX,赛克斯BD
结构和功能的角度成Ca2 +增敏剂的机理,针对心肌肌钙蛋白复杂。
J摩尔细胞心功能杂志。2010年12月,49 (6):1031 - 41。doi: 10.1016 / j.yjmcc.2010.08.019。Epub 2010年8月27日。
- PubMed ID
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20801130 (在PubMed]
- 文摘
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Ca(2 +)依赖肌钙蛋白之间的相互作用(cTnI)和肌钙蛋白C (cTnC)触发心肌收缩。心力衰竭的特点是减少心输出量,和化合物,增加心肌的敏感性Ca(2 +)治疗的潜力。Ca(2 +)敏化剂、左西孟旦cTnC目标;然而,详细了解其机制所遮蔽,而其不稳定。为了了解这类积极inotropes函数,我们研究了两个氟原子的作用方式包含左西孟旦小说类似物;2 ',4 ' -difluoro(1,1’联苯)4-yloxy乙酸(dfbp-o)和2 ',4 ' -difluoro(1,1’联苯)4-yl乙酸(dfbp)。dfbp的亲和力和dfbp-o cTnC监管领域的测量没有和核磁共振光谱学cTnI面前,和dfbp-o发现绑定比dfbp更强烈。Dfbp-o也增加了cTnC cTnI的亲和力。Dfbp-o demembranated Ca(2 +)灵敏的增加心脏骨小梁的方式类似于左西孟旦。的高分辨率核磁共振的解决方案结构cTnC-cTnI-dfbp-o三元复杂显示dfbp-o绑定在疏水界面由cTnC和cTnI cTnI的关键交互与Arg147等残留物。 In the absence of cTnI, docking localized dfbp-o to the same position in the hydrophobic groove of cTnC. The structural and functional data reveal that the levosimendan class of Ca(2+)-sensitizers work by binding to the regulatory domain of cTnC and stabilizing the pivotal cTnC-cTnI regulatory unit via a network of hydrophobic and electrostatic interactions, in contrast to the destabilizing effects of antagonists such as W7 at the same interface.