17 β -雌二醇上调udp -葡萄糖醛酸基转移酶(UGT) 1A4:妊娠期拉莫三嗪消除增加的潜在机制。

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陈海，杨凯，崔松，费志华，郑华

17 β -雌二醇上调udp -葡萄糖醛酸基转移酶(UGT) 1A4:妊娠期拉莫三嗪消除增加的潜在机制。

2009年9月37日(9):1841-7。doi: 10.1124 / dmd.109.026609。Epub 2009 6月22日。

PubMed ID

19546240 (PubMed视图

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摘要

孕妇常用的抗癫痫药物拉莫三嗪(lamotrigine)的口服清除率在怀孕期间增加，其机制未知。在本研究中，我们发现17 β -雌二醇(E(2))上调了UDP葡萄糖醛酸基转移酶(UGT) 1A4的表达，该酶是消除拉莫三嗪的主要酶。在雌激素受体(ER) α表达的情况下，E(2)处理可使雌激素受体(ER) α阴性HepG2细胞内源性UGT1A4 mRNA表达水平提高2.3倍。E(2)当ER α共转染HepG2细胞时，以浓度依赖的方式增强UGT1A4的转录活性。E(2)在ER α阳性MCF7细胞中也观察到UGT1A4转录活性的诱导，这种诱导被抗雌激素氟维司特(ICI 182,780)预处理所取消。使用荧光素酶报告酶分析UGT1A4上游区域，确定了一个假定的特异性蛋白-1 (Sp1)结合位点(-1906到-1901碱基对)，这对E诱导UGT1A4转录活性至关重要(2)。删除Sp1结合序列取消了UGT1A4上调E(2)，通过电泳迁移率移位测定，Sp1结合到假定的Sp1结合位点。使用ER α突变体分析ER α结构域，发现E(2)在HepG2细胞中诱导UGT1A4需要激活功能(AF) 1和AF2结构域，而不是ER α的DNA结合结构域。最后，E(2)处理增加ER α转染HepG2细胞拉莫三嗪葡萄糖醛酸化。总之，我们的数据表明，E(2)上调UGT1A4表达是由ER α和Sp1介导的，这是促进孕期拉莫三嗪消除的潜在机制。

引用本文的药物库数据

药物酶

药物	酶	种类	生物	药理作用	行动
雌二醇	葡萄糖醛酸基转移酶(UGTs)(蛋白质组)	蛋白质组	人类	未知的	底物 诱导物	细节
拉莫三嗪	葡萄糖醛酸基转移酶(UGTs)(蛋白质组)	蛋白质组	人类	未知的	底物	细节