睾酮和双氢睾酮对雄激素受体激活功能的调节。
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Askew EB, Gampe RT Jr, Stanley TB, Faggart JL, Wilson EM
睾酮和双氢睾酮对雄激素受体激活功能的调节。
生物化学杂志2007 Aug 31;282(35):25801-16。Epub 2007年6月25日。
- PubMed ID
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17591767 (在PubMed］
- 摘要
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雄激素受体(AR)通过与睾酮(T)或其5 α -减少代代物双氢睾酮(DHT)的高亲和力结合在转录上被激活，DHT是男性生殖道发育所需的一种更有效的雄激素。通过测定野生型AR和前列腺癌体细胞突变体与AR FXXLF或辅激活物LXXLL肽复合物的T结合配体结合域晶体结构，研究了T活性较弱的分子基础。在AR配体结合口袋中，T和DHT几乎相同的相互作用与包含配体结合域的AR片段的相似的解离率相关。而T在激活函数2 (AF2)处诱导较弱的AR FXXLF和辅激活子LXXLL基序相互作用。较不有效的FXXLF基序与AF2结合解释了T从全长AR分离的更快。然而，T可以通过AR螺旋-10 H874Y前列腺癌突变获得dht样活性。Tyr-874突变侧链通过改善FXXLF和LXXLL基序的AF2结合，介导了从外部螺旋-10到骨干蛋白核心螺旋-4残基Tyr-739的新的氢键方案，以挽救t诱导的AR活性。黑素瘤抗原基因蛋白-11的作用支持通过改善核心螺旋相互作用提高AR AF2的活性，该蛋白-11是一种AR共调控因子，结合AR FXXLF基序并靶向激活AF2。我们得出结论，T是一种比DHT更弱的雄激素，因为T依赖性AR FXXLF和辅激活子LXXLL基序在AF2处的相互作用较差。