人udp -葡萄糖醛酸基转移酶UGT1A3对氯沙坦、坎地沙坦和唑拉沙坦四唑环上的N2具有高度选择性。
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阿隆宁，马伟林，李国强
人udp -葡萄糖醛酸基转移酶UGT1A3对氯沙坦、坎地沙坦和唑拉沙坦四唑环上的N2具有高度选择性。
生物化学药物学杂志，2008年9月15日;76(6):763-72。doi: 10.1016 / j.bcp.2008.07.006。Epub 2008年7月12日。
- PubMed ID
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18674515 (PubMed视图］
- 摘要
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氯沙坦、坎地沙坦和唑拉沙坦是抑制血管紧张素II作用的AT(1)受体拮抗剂。我们通过几种动物的肝微粒体和重组人udp -葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)检测了它们的葡萄糖醛酸化作用。在人(HLM)、兔、大鼠、猪、驼鹿和牛的肝微粒体中，观察到三种沙坦的不同葡萄糖醛酸苷区域异构体的产生存在很大差异。然而，所有的肝微粒体都产生一个或两个n -葡萄糖苷，其中四唑环的N1或N2被共轭。还检测到o -葡萄糖苷，包括唑拉沙坦和坎地沙坦的酰基葡萄糖苷。对1A和2B亚家族的单个人类UGTs的检查显示，n -葡萄糖醛酸化活性广泛，对这些sartan的四唑氮具有可变的区域选择性。有趣的是，UGT1A3对三种分子筛中四唑环的N2位置都表现出很强的区域选择性。此外，唑拉沙坦的四唑唑- n2只与UGT1A3结合，而该苷元的四唑唑- n1可被包括UGT1A5在内的其他酶接触到。唑拉沙坦o -葡萄糖苷主要由UGTs 1A10和2B7产生。UGT2B7和UGT1A3一起，在四唑- n2位置生成糖醛酸化坎地沙坦，而UGTs 1A7-1A10主要生成坎地沙坦o -葡萄糖醛酸酯。 In the case of losartan, no O-glucuronide was generated by any tested human enzyme. Nevertheless, UGTs 1A1, 1A3, 1A10, 2B7, and 2B17 glucuronidated losartan at the tetrazole-N2, while UGT1A10 also yielded the respective N1-glucuronide. Kinetic analyses revealed that the main contributors to losartan glucuronidation in HLM are UGT1A1 and UGT2B7. The results provide ample new data on substrate specificity in drug glucuronidation.