白种人中多个新的非同义CYP2B6基因多态性:表型零等位基因的证明。
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Lang T, Klein K, Richter T, Zibat A, Kerb R, Eichelbaum M, Schwab M, Zanger UM
白种人中多个新的非同义CYP2B6基因多态性:表型零等位基因的证明。
中国药物学杂志2004 10月;311(1):34-43。Epub 2004年6月9日。
- PubMed ID
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15190123 (PubMed视图］
- 摘要
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人类微粒体细胞色素P450，即CYP2B6，参与了几种临床重要药物的生物转化。通过对所选白种人DNA样本中人类CYP2B6基因编码区域的全序列分析，我们发现了5个新的错义突变62A>T(外显子1中的Q21L)、136A>G(外显子1中的M46V)、12820G>A(外显子2中的G99E)、13076G>A(外显子3中的R140Q)和21388T>A(外显子8中的I391N)，还观察到最近描述但功能未鉴定的突变13072A>G (K139E)。单倍型分析表明，至少存在6个新的等位基因，编码蛋白质变异CYP2B6.10 (Q21L, R22C)、CYP2B6.11 (M46V)、CYP2B6.12 (G99E)、CYP2B6.13 (K139E, Q172H, K262R)、CYP2B6.14 (R140Q)和CYP2B6.15 (I391N)。COS-1细胞中的异源表达显示CYP2B6.1(野生型)和CYP2B6.10的CYP2B6载脂蛋白和丁苯丙酮羟化酶活性水平相当，而所有其他变体均表现出表达和/或功能降低。三种氨基酸的变化M46V, G99E和I391N导致几乎无法测量(M46V)或无法检测(G99E和I391N)的酶活性，尽管存在残留的蛋白质。K139E突变导致蛋白表达完全消失;因此，没有检测到任何功能。重组杆状病毒在昆虫细胞中的表达证实了这些结果，并证明在这些蛋白质变体中实际上不存在合并的血红素。在白种人研究人群中，四种极低或零活性变异M46V、G99E、K139E和I391N的等位基因频率为2.6%。这些数据进一步揭示了CYP2B6的遗传变异性，并证明了该基因中存在表型零等位基因。