细胞色素P450 2B6与4-苄基吡啶和4-(4-硝基苄基)吡啶结合的结构:对抑制剂结合和活性位点侧链重排的洞察。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
张强，张志强，张志强，张志强
细胞色素P450 2B6与4-苄基吡啶和4-(4-硝基苄基)吡啶结合的结构:对抑制剂结合和活性位点侧链重排的洞察。
Mol Pharmacol, 2011 Dec;80(6):1047-55。doi: 10.1124 / mol.111.074427。Epub 2011年8月29日。
- PubMed ID
-
21875942 (PubMed视图］
- 摘要
-
酶的细胞色素P450 2B亚家族的生化、生物物理和结构分析提供了关于构象可塑性和底物识别的丰富信息。最近，药物代谢P450 2B6与4-(4-氯苯基)咪唑(4- cpi)配合物的x射线晶体结构产生了这种人类酶的第一个原子视图。然而，关于P450 2B6特异性和抑制的结构基础的知识仍然有限。在本研究中，P450 2B6与有效抑制剂4-苄基吡啶(4- bp)和4-(4-硝基苄基)吡啶(4- nbp)配合物进行了结构测定。将目前的结构与先前的P450 2B6-4-CPI配合物进行比较表明，活性位点残基Phe206在f -螺旋上的侧链重新定向和Phe297在i -螺旋上的侧链重新定向是必要的，以容纳抑制剂。而与4-BP相比，P450 2B6与4-NBP结合不需要任何大的侧链重排，且该酶在疏水活性位点内不为4-NBP的极性硝基提供氢键伙伴。此外，基于这些新结构，在单核苷酸多态性Q172H和P450 2B4中观察到的组氨酸取代残基172可能有助于连接E-和i -螺旋的氢键网络，从而稳定i -螺旋上的活性位点残基。这些结果提供了活性位点侧链在抑制剂结合中的作用，并表明在P450 2B6封闭构象结构中对苄吡啶的识别仅基于疏水性、大小和形状。