罕见的磷脂酶D3基因的编码变异赋予阿尔茨海默氏症的风险。
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Cruchaga C, Karch厘米,金SC,贝尼特斯英航,Cai Y, Guerreiro R,哈拉尔族人啊,诺顿J, Budde J, Bertelsen年代,刘正,库珀B, Skorupa T,卡雷尔D, D莱维奇,许年代,崔J, Ryten M,哈迪J, Ryten M, Trabzuni D,威尔我,Ramasamy,史密斯C, C天使,胸罩J,小吉布斯,埃尔南德斯DG,勒普顿可,鲍威尔J, Forabosco P,脊PG,科克兰CD, Tschanz JT,诺顿MC,芒格RG,污物C, Leary M, Demirci财政年度,Bamne MN,王X,洛佩兹OL, Ganguli M,梅德韦C, Turton J,主J, Braae,理发师,布朗K, Passmore P,克雷格•D•约翰斯顿J,麦吉尼斯B,托德,修R, Kolsch H,凯赫PG, Hooper NM, Vardy呃,曼DM, Pickering-Brown年代,布朗K, Kalsheker N,劳J, K摩根,大卫·史密斯,G -威尔科克,监狱长D,福尔摩斯C、P,牧师Lorenzo-Betancor O, Brkanac Z,斯科特•E Topol E,摩根K, Rogaeva E,单例AB,哈迪J, Kamboh MI,圣George-Hyslop P,凯恩斯N,莫里斯JC, Kauwe JS, Goate
罕见的磷脂酶D3基因的编码变异赋予阿尔茨海默氏症的风险。
大自然。2014年1月23日,505 (7484):550 - 4。doi: 10.1038 / nature12825。Epub 2013年12月11日。
- PubMed ID
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24336208 (在PubMed]
- 文摘
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全基因组关联研究(GWAS)已经确定了几个晚发性阿尔茨海默氏症的风险变异(负载)。这些常见的变异可复制,但小对负载的影响风险和一般没有明显的功能效果。低频编码变异,没有检测到,预计将包括功能变异风险更大。识别低频编码变异风险大对负荷的影响,我们进行了whole-exome测序(韦斯)在14大负载家庭和后续分析候选人的变体在几家大型负载病例对照数据集。一种罕见的变异在PLD3(磷脂酶D3;Val232Met)隔离与疾病状态在两个独立的家庭和阿尔茨海默氏症的风险翻了一番七个独立病例对照系列共有超过11000例和欧洲血统的控制。基于基因的负担分析4387例和欧洲血统的控制和302年美国黑人病例和控制,对PLD3完整的序列数据,揭示在这几种变异基因增加患老年痴呆症的人群。PLD3大脑区域中高度表达,容易受到阿尔茨海默病病理,包括海马和皮层,和表达水平明显降低神经元从阿尔茨海默氏症的大脑相比,控制大脑。超表达PLD3导致显著降低细胞内β-淀粉样前体蛋白(APP)和细胞外Abeta42 Abeta40(42 -和40-residue亚型的β-淀粉样肽),和可拆卸的PLD3导致显著增加细胞外Abeta42 Abeta40。在一起,我们的基因和功能数据表明运营商PLD3编码变异有双重的风险增加的负载和PLD3影响应用程序处理。 This study provides an example of how densely affected families may help to identify rare variants with large effects on risk for disease or other complex traits.