稳定p53的dna结合域设计合理的疏水核心。
文章的细节
-
引用
复制到剪贴板 -
邱KH、joerg AC Freund SM, Fersht基于“增大化现实”技术
稳定p53的dna结合域设计合理的疏水核心。
蛋白质Eng Des选取。2009年7月,22 (7):421 - 30。doi: 10.1093 /蛋白质/ gzp018。Epub 2009 6月10。
- PubMed ID
-
19515728 (在PubMed]
- 文摘
-
肿瘤抑制基因p53的核心领域固有的热力学稳定性和低也低动力稳定性,导致快速的不可逆变性。某些致癌突变的p53的行为只是使热敏的核心领域,所以它是新型抗癌药物的目标结合,稳定蛋白质。增加不稳定的核心领域的稳定性也至关重要的生物物理和结构研究,稳定的突变(QM)是当前使用的4倍。我们生成一个更稳定hexamutant (HM)通过两个额外的替换,Y236F T253I, QM。残留在更稳定的假字p63和p73稳定野生型p53的核心领域。我们解决了HM的结构核心1.75 x射线晶体学域的分辨率。从QM最小的结构性变化,影响疏水核心的包装beta-sandwich的残留物。长篇HM也在DNA结合功能齐全。HM比QM更稳定在37度c .异常生物物理学和光谱学urea-mediated变性HM隐含的累积曲线折叠中间,这可能与这些动力学实验中发现。两个额外的突变over-stabilise展开的中间体。 These results should be taken into consideration in drug design strategies for increasing the stability of temperature-sensitive mutants of p53.