分子动力学的生物物理模型beta2-adrenergic和G protein-coupled受体激活。
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鲁宾斯坦洛杉矶,Zauhar RJ Lanzara RG
分子动力学的生物物理模型beta2-adrenergic和G protein-coupled受体激活。
J摩尔图模型。2006年12月,25 (4):396 - 409。Epub 2006年3月30日。
- PubMed ID
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16574446 (在PubMed]
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本研究分析16分子生物物理模型的动态模拟测试(2)肾上腺素(B2AR)和G protein-coupled受体(GPCR)激活。在这个模型中,一个高度保守的半胱氨酸残基,C106 (C3.25或CysIII: 01),提供了一个自由巯基或硫醇基的酸碱平衡卸货(RSH)和带电(RS(-))指出,作为受体激活的静电分子开关功能。过渡的C106 B2AR酸和碱之间的显著改变了螺旋/跨膜(TM)域相互作用和静电相互作用能的差异(DeltaDeltaE (EL))。DeltaDeltaE (EL)变化关联药效实验观察到的配体。TM交互能量显示模式兼容那些以前被认为是负责GPCR激活。受体激动剂之间的关键差异、肾上腺素和拮抗剂,心得乐,TM3 x 6可见,TM3 x 4, TM6 x 7和TM1 x 7交互能量。心得乐也生产疲软DeltaDeltaE (EL)交互和TM相互作用能的变化,这是受体激动剂和拮抗剂配体之间的重要差异。D115E突变与心得乐显示更大的DeltaDeltaE (EL)和TM交互比野生型B2AR心得乐。这就解释了活动的心得乐D115E突变就越高。持续活跃D130A变异显示激活的TM交互模式类似于配体暗示受体激活的常见模式。 These findings support the broad concept of protean agonism and demonstrate the potential for allosteric modulation. They also demonstrate that this two-state model agrees with many previous experimental and theoretical observations of GPCRs.