两个CES1基因突变导致男人:功能失调的羧酸酯酶1活性的临床意义和分子基础。
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朱HJ Patrick KS元HJ,王JS,多诺万莱托,迪瓦恩CL,马尔科姆·R,约翰逊是的,血性小子GL,甜DH, Langaee泰,马科维茨JS
两个CES1基因突变导致男人:功能失调的羧酸酯酶1活性的临床意义和分子基础。
J哼麝猫。2008年6月,82 (6):1241 - 8。doi: 10.1016 / j.ajhg.2008.04.015。Epub 2008年5月15日。
- PubMed ID
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18485328 (在PubMed]
- 文摘
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人类的羧酸酯酶1 (CES1)基因编码酶的羧酸酯酶1,丝氨酸酯酶调节代谢失活和激活大量的治疗药物。过程中甲基酯外消旋的药物代谢动力学的研究精神兴奋药哌醋甲酯,深刻哌醋甲酯血浆浓度升高,前所未有的异构体的扭曲的性格,增加血流动力学措施观察欧洲血统的主题。这些观察导致集中研究主题的CES1基因。DNA测序检测到两个编码区单核苷酸突变位于外显子4和6。突变的外显子4位于密码子143年,导致了非保守的替换,p.Gly143Glu。一个外显子6中删除密码子260年业绩移码突变,p。Asp260fs,改变残留260 - 299之前删除过早终止密码子。小p的等位基因频率。Gly143Glu确定为3.7%,4.3%,2.0%,0%,白人,黑人,西班牙人,亚洲人,分别。925个人的DNA样本检查,没有把p。Asp260fs,表明它是一个极其罕见的基因突变。 In vitro functional studies demonstrated the catalytic functions of both p.Gly143Glu and p.Asp260fs are substantially impaired, resulting in a complete loss of hydrolytic activity toward methylphenidate. When a more sensitive esterase substrate, p-nitrophenyl acetate was utilized, only 21.4% and 0.6% catalytic efficiency (V(max)/K(m)) were determined in p.Gly143Glu and p.Asp260fs, respectively, compared to the wild-type enzyme. These findings indicate that specific CES1 gene variants can lead to clinically significant alterations in pharmacokinetics and drug response of carboxylesterase 1 substrates.